用4-羟基三苯氧胺治疗和预防良性乳房疾病制造技术

本发明专利技术提供一种以４－羟基三苯氧胺给药予患者来治疗和预防良性乳房疾病的方法。当经皮给药到患者的乳房时，４－羟基三苯氧胺局部集中，并发挥抗雌激素作用。在良性乳房疾病患者中，该作用促使疾病消退。在有发展成乳癌风险的患者中，抗雌激素作用能预防可致癌的良性乳房疾病形成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用4-羟基三苯氧胺(4-OHT)治疗和预防良性乳房疾病。
技术介绍
良性乳房疾病指乳房组织中普通的非恶性畸变症状。这些畸变包括众多的具有明确定义的组织学特性的损害，可分为增殖类或非增殖类。著名的例子包括腺病、囊肿、导管扩张、纤维腺瘤、纤维性囊肿病、纤维症、增生和化生。良性乳房疾病是雌激素相关的，因此影响人群主要是成年的绝经期前的女性。在这些人群中，良性乳房疾病可以影响分娩和避孕，目前的治疗选项对患者的生活质量有负面影响。尽管良性乳房疾病很少对患者的健康造成直接威胁，它通常会引起持续的情绪焦虑和躯体疼痛。特别是，必须对良性损害进行组织学评估，以将它们和乳癌区分开来。这样的评估是昂贵的、费时的、频繁侵入的(例如，反复的针吸、活组织切片检查和导管灌洗)和疼痛的，使患者经受大量情绪压力。另外，大量的研究证明，有良性乳房疾病史的女性具有较高的患乳癌的风险(Dupont，1985；Fitzgibbons，1998；Carter 1988；and Krieger，1992)。风险水平随良性损害的种类而变化。例如，纤维腺瘤使患侵入性乳癌的风险增加了2.2倍，腺病使风险增加了3.7倍，非典型导管使风险增加了3.9倍，非典型增生使风险增加了5.3倍(Dupont，1985；Bodian，1993；Dupont，1994)。当良性乳房疾病的存在与乳癌家族史结合时，发展成乳癌的风险进一步增加。例如，非典型与乳癌家族史结合时，患者发展成乳癌的风险增加了11倍(Dupont，1985)。乳癌药物三苯氧胺的给药显著地降低了患者良性乳房疾病发展的风险(Tan-Chiu，2003)。在这方面，三苯氧胺通过与雌激素受体的竟争结合而起作用，从而阻断了雌激素对乳房细胞的作用。大体而言，三苯氧胺使良性乳房疾病发展的风险降低了28％，但是这种降低根据疾病类型而改变。一项最近的研究统计上地报道了显著的降低对腺病为41％，对囊肿为34％，对导管扩张为28％，对纤维性囊肿病为33％，对增生为40％，对化生为49％。对50岁以下的女性，三苯氧胺给药使乳房活组织切片检查的需要减少了41％。这种减少对心理上和经济上的意义是巨大的。尽管有它的优点，三苯氧胺具有明显的缺点。它的作用潜在地影响着体内的每一个带有雌激素受体的细胞，并且，三苯氧胺同时作为激动剂和拮抗剂，引起各种各样的大范围全身效应。这些影响提高了患子宫内膜癌和肉瘤、子宫内膜增生和息肉、卵巢囊肿、深静脉血栓症和肺栓塞、肝脏酶水平改变和肝性脂肪变性、高脂血症和眼睛毒性包括白内障的风险(Shushan，1996；Nishino，2003；Hoxumi，1988)。口服摄入三苯氧胺防碍怀孕，这种防碍甚至持续到停止治疗之后的两个月，并防碍激素避孕的使用。另外，口服三苯氧胺治疗的患者报告有潮热、阴道分泌物、忧郁症、闭经和恶心(Ibis，2002；Fentiman 1986，1988，1989)。因此，仍然存在对治疗和预防良性乳房疾病方法的强烈需要，该方法没有令人烦恼的明显而不利的全身性副作用，特别对绝经期前人群。
技术实现思路
本专利技术提供一种以4-羟基三苯氧胺给药治疗良性乳房疾病的方法。这种治疗方法优选局部用药，得到比口服三苯氧胺低的血浆药物水平。本专利技术还提供一种通过以4-羟基三苯氧胺给药预防良性乳房疾病的方法。如同治疗方法，预防方法也优选局部用药。出于预防或治疗目的，4-羟基三苯氧胺可以通过任何能将它释放到体内带有雌激素受体的细胞的方式给药。如同所指出的，该给药方式优选为经皮(局部)给药，以避免4-羟基三苯氧胺的首过效应和相关的肝脏代谢作用。对于经皮给药，4-羟基三苯氧胺可以敷于任何皮肤表面。经皮给药方式应用于乳房是有利的，因为当经皮给药时，4-羟基三苯氧胺趋于集中在带有雌激素受体的局部皮下组织中。大量局部剂型适于实施本专利技术，但优选水醇性溶液剂和水醇性凝胶剂。4-羟基三苯氧胺在这些剂型里的浓度可以改变，但剂量应该使局部的4-羟基三苯氧胺组织浓度能有效地对抗雌激素驱动作用。附图说明图1表示三苯氧胺的代谢。图2表示健康女性皮肤给药后4-羟基三苯氧胺的血浆浓度。具体实施例方式的详细描述本专利技术的一个重要方面是惊人的发现以4-羟基三苯氧胺经皮给药对治疗和预防良性乳房疾病均有效。此外，以4-羟基三苯氧胺经皮给药使药物(4-OHT)血浆水平比口服标准剂量三苯氧胺更低，并且几乎没有口服摄入三苯氧胺后发现的其他代谢物，这可以使不良副作用更少(Lee，2003)。因此，在本文中4-羟基三苯氧胺经皮给药是三苯氧胺同时用于治疗和预防的替换方式。化合物4-羟基三苯氧胺，或1--1-(4-羟基苯基)-2-苯基丁-1-烯，构成了具有良好抗雌激素特性的化合物三苯氧胺的活性代谢物。由于两个碳原子之间双键的存在，4-羟基三苯氧胺以两种立体异构形式存在。根据医学和生物化学文献，4-羟基三苯氧胺的异构形式通常命名为顺式和反式异构体。然而，从纯化学观点看，这个名称不是严谨精确的，因为每个双键碳原子不带同样的化学基团。因此，更适当的应称为异构体E(所谓的顺式)和Z(所谓的反式)构型。根据本专利技术，单独的或混合的4-羟基三苯氧胺的E和Z异构体都是有效的。然而，优选Z异构体，因为它比E异构体更具活性。4-羟基三苯氧胺作为一种选择性的雌激素受体调节器(SERM)，其对易于接受雌激素的组织显示组织专一性。在乳房组织里，它作为雌激素拮抗剂。研究表明，4-羟基三苯氧胺可以调节雌激素相关受体的转录活性，这可能有助于它的组织比活性。通过与雌激素受体、或Ers的结合亲和力测定，4-羟基三苯氧胺在体外比三苯氧胺显示出更多的效力，其结合亲合力类似于雌二醇的亲和力(Robertson etal.，1982，IZuiper et al.et al.，1997)。Z-4-羟基三苯氧胺对培养中的正常人乳房上皮细胞的生长的抑制能力超过Z-三苯氧胺100倍(Malet etal.，1988)。尽管4-羟基三苯氧胺是三苯氧胺的代谢物，它对良性乳房疾病的有效性不是通过上述三苯氧胺本身的在先经验所预知的。如图1所示，三苯氧胺在人体中大量代谢。因此，，其体内作用是母体化合物和它的代谢化合物在靶组织内竞争结合受体的个体作用最终结果。例如，见Jordan，1982。每一种这类化合物在不同的细胞里显示不同的和不可预见的生物活性，其部分地由每种化合物对雌激素受体结构的个体影响所确定。亦即，雌激素受体结合每种化合物，产生一种独特的受体-配位体结构，其补充了不同的辅助因子，并导致不同化合物的各种药理(Wijayaratne et al.，1999；Giambiagiet al.，1988)。各种效应的若干例子已经被证明。例如，三苯氧胺而不是4-羟基三苯氧胺是一种有效的老鼠肝脏致癌物质(Carthew et al.，2001；Sauvez etal.，1999)。另外，据传道，三苯氧胺而不是4-羟基三苯氧胺引发p53(-)正常人乳房上皮细胞的死亡(Dietze etal.，2001)。相反，4-羟基三苯氧胺对乳癌细胞系中的雌激素酮硫酸酯酶的活性显示明显的抑制效果，而三苯氧胺在这方面很少或没有效果(Chetrite etal.，1993)。用于制备4-羟基三苯氧胺的方法为大家所熟知。例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
４－羟基三苯氧胺用于制备治疗良性乳房疾病的药物的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊丽莎白莱内斯图尔，
申请(专利权)人：法国法杏大药厂，
类型：发明
国别省市：FR[法国]