本发明专利技术涉及式Ⅰ的黑色素聚集激素拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或对映体，在式Ⅰ中，Ａｒ↑［１］、Ｌ↓［１］、Ｒ↑［１］、ｑ、Ｘ、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］如说明书中所定义，所述化合物可以用于治疗、预防或改善与肥胖及相关疾病有关的症状。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利
为医药领域，特别是用于治疗肥胖以及肥胖引起或加重的疾病。更具体地讲，本专利技术涉及用于预防和治疗肥胖及相关疾病的黑色素聚集激素拮抗剂。
技术介绍
九十年代的经济富裕、特别是西方和亚洲食物生产的急剧增加使得食物摄取的模式发生了导致肥胖的改变。肥胖定义为过度超重。超重通常的特征在于过度的身体脂肪，因为未消耗的能量以脂肪的形式储存在脂肪组织中。肥胖导致经济和社会消费增加。肥胖人群在发达和发展中社会的人口比例不断增加，它们不能控制通常与较低的自尊有关的饮食习惯。而且，肥胖人群更可能存在与超重有关或由于超重而加重的医学问题。由超重而导致、加重或引发的医学病症的实例包括骨折、膝关节疼痛、关节炎、增加的高血压风险、动脉硬化症、中风、糖尿病等。黑色素聚集激素(MCH)为具有19个氨基酸的神经肽，尽管MCH表达神经元遍布脑部为数众多的区域，但是却产生于下丘脑外侧和未定带区(zona incerta)。MCH由前激素原加工，该激素原也包括第二种肽NEI，可能也包括第三种肽NGE(Nahon，Crit Rev in Neurobiology，8221-262，1994)。MCH通过至少两种G蛋白偶合的受体MCHR1和MCHR2发挥作用(Saito等Nature 400265-269，1999；Hill等，J.Biol.Chem.27620125-20129，2001)。上述两种受体在脑部表达，与MCH神经投射一致，称为MCH生理功能(Hervieu等，Eur J Neuroscience 121194-1216，2000；Hill等，J Biol Chem 27620125-20129，2001；Sailer等，Proc Nat Acad Sci987564-7569，2001)。大量的证据证明MCH具有诱导食欲的活性。在啮齿类动物肥胖模型和禁食状态中MCH mRNA有所增加(Qu等，Nature 380243-247，1996)。脑室内给予MCH增加了摄食并阻碍了α-促黑激素的减食欲作用(Ludwig等，Am J Physiol 274E627-E633，1998)。MCH敲除小鼠(MCH-/-小鼠)消瘦、食欲降低、代谢不足(Shimada等，Nature 396670-674，1998)，而MCH过度表达转基因小鼠肥胖并产生胰岛素抗性(Ludwig等，J Clin Invest 107379-386，2001)。据最近报道，MCHR1-/-小鼠消瘦并代谢亢进，表明R1同种型介导了MCH的至少某些代谢作用(Marsh等，Proc Nat Acad Sci 993240-3245，2002)。除了对摄食的作用外，MCH还通过调节CRF和ACTH的释放参与下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节(Bluet-Pajot等，J Neuroendocrinol 7297-303，1995)。MCH在生殖功能(Murray等，J Neuroendocrinol 12217-223，2000)和记忆(Monzon等，Peptides 201517-1519，1999)的调节中也起到了一定的作用。目前优选的对肥胖以及II型非胰岛素依赖型糖尿病的治疗为饮食控制和锻炼，其目的是降低体重和改善糖尿病患者的胰岛素敏感性。然而，患者的顺应性通常较差，问题在于目前仅有两种药物被批准用于治疗肥胖(西布曲明，也称为MeridiaTM，以及奥利司他，也称为XenicalTM)。于2001年5月15日提交的PCT申请WO 01/87834也公开了据称用作MCH受体拮抗剂的化合物，特别是WO 01/87834申请中公开了下式C化合物 其中 R代表氢、卤素或任选取代的环状基团；X代表键或在主链中具有1-10个原子的间隔基团；Y代表在主链中具有1-6个原子的间隔基团；环A代表可能具有其它取代基的苯环；环B代表可能具有其它取代基的5-9元含氮非芳族杂环；R1和R2为相同或不同的，均可以可以代表氢、任选取代的烃基或任选取代的杂环基团，或者R1和R2可以与相邻的氮原子一起共同形成任选取代的含氮杂环，R2可以与相邻的氮原子以及Y一起共同形成任选取代的含氮杂环。PCT申请WO 01/82925A1涉及下式芳族化合物或其盐 其中Ar1为任选取代的环状基团，X为具有1-6个碳原子的主链的间隔基团，Y为键或具有1-6个碳原子的主链的间隔基团，Ar为与4-8元非芳族环稠合的并可能具有另外取代基的单环芳族环；R1和R2独立为氢或可能具有取代基的烃基；R1和R2可以与相邻的氮原子一起形成含氮环，该环可以具有取代基；R2可以与Ar一起形成螺环；或R2可以与相邻的氮原子一起形成含氮杂环，该环可以具有取代基，这些化合物为黑色素聚集激素的拮抗剂，建议用于预防或治疗肥胖。PCT申请WO 01/21577A2(Takeda)涉及下式芳族化合物或其盐 它门可以用作预防或治疗肥胖的药物；其中变量如文中所定义。PCT申请WO 03/035624公开了式(I)化合物或其盐 其中A代表任选取代的环状基团；X代表键或具有C1-6主链的间隔基团，R1和R2为相同或不同的，均代表氢或任选取代的烃基(不包括CO)；R3代表氢或任选取代的烃基；环A和环B都可以具有另外的取代基，当环B具有另外的取代基时，该取代基可以与R1结合形成环；或对黑色素聚集激素具有拮抗活性的这些化合物的任一前药，它们均可以用作肥胖预防/治疗等。PCT申请WO95/32967公开了下式化合物或其盐 其中A为CONR，其中R为氢或C1-6烷基；Q为含有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的5-7元杂环；R4为氢、卤素等；R2和R3独立为氢、卤素等；R4和R5独立为氢或C1-6烷基；R6为卤素、羟基等；R7和R8独立为氢、C1-6烷基等；m为0-4；n为0、1或2；它们具有5HT1D拮抗活性，预期可以改善厌食症。PCT申请03/015769A1涉及下式氨基烷基取代的芳族化合物 这些化合物用作降低食欲药物，其中上式中的变量如文中所述。目前对肥胖的治疗存在副作用。此类治疗的实例包括有效的非处方食欲抑制剂。这些药物并非对所有的患者以及在持续的时间内都有效。同样，已经批准的治疗药物西布曲明(MeridiaTM)和奥利司他(XenicalTM)也具有副作用，顺应性也较差，对于某些患者群而言需要较长时间的服用才能产生体重减轻作用。所以，人们仍然需要用作黑色素释放激素拮抗剂的新的和/或改善的有效治疗药物，从而更好地控制饮食习惯、降低肥胖趋势，达到治疗、预防和/或改善肥胖(包括例如糖尿病)的目的。
技术实现思路
本专利技术涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体或其非对映异构体的混合物 其中X为O或S；当R2不为氢时，q为0或1；Ar1为任选被1-4个选自下列的基团所取代的环状基团C1-C8烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C8烷氧基、苯基、芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、杂芳基、环烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷基-O-芳基、C1-C4烷基-O-杂芳基、C1-C4烷基-O-杂环基、C1-C4烷基环烷基、氰基、-(CH2)nNR6R6’、C1-C4卤代烷基、C1-C4本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体或其非对映异构体的混合物： ＊＊＊ 其中： Ｘ为Ｏ或Ｓ； 当Ｒ↑［２］不为氢时，ｑ为０或１； Ａｒ↑［１］为任选被１－４个独立选自下列基团的取代基所取代的环状基团：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、苯基、芳基、－Ｏ－芳基、－Ｏ－杂芳基、－Ｏ－杂环基、杂芳基、环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基杂芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－Ｏ－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－Ｏ－杂芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－Ｏ－杂环基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基环烷基、氰基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［６’］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、卤素、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＲ↑［６］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６’］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［６’］、杂环基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基杂环基；其中环烷基、苯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基均任选被１－３个独立选自下列的基团所取代：羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、苯基、芳基、烷基杂环基、杂环基和氧代； Ｌ↓［１］为键或选自下列基团的二价连接基：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基和－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［１］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基环烷基； Ｒ↑［２］独立选自氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基； Ｒ↑［３］选自下列基团：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基环烷基、杂环基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基杂环基；其中Ｒ↑［３］和Ｌ↓［２］可以与它们所连接的氮原子一起结合形成５－７元含氮非芳族杂环，任选含有１－３个独立选自下列基团的取代基：氧代、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JP贝克，BD维克菲尔德，FL科迪尔，E多明古兹曼赞纳雷斯，KM伽丁尼尔，PM格里宁，KA萨文，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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