Pd-C催化氢化吡啶衍生物直接生成哌啶衍生物盐酸盐的新方法技术

本发明专利技术公开了一种催化氢化吡啶衍生物直接生成哌啶衍生物盐酸盐的新方法，应用该方法可以定量、高效获得目标产物。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学领域。进一步说，本专利技术涉及将Pd-C作为催化剂，催化氢化吡啶衍生物直接生成哌啶衍生物盐酸盐的新方法。哌啶及其衍生物是重要的化工原料或药物中间体。例如TAK 220 (1)是新型有效 的小分子CCR5拮抗剂，已经进入临床研究阶段(Imamura, S.;Ichikawa,T.;Nishikawa， Y.; et al. J Cfem. 2006,邦，2784-2793.)。 BMS-387032 (2)作为抗癌侯选药物也已经 进入临床研究阶段(Misra, R. N.; Xiao, H.; Kim, K. S.; et al. J. M^. CTz皿2004, 47, 1719-1728)。 Elarofiban (3)作为可能的口服治疗抗血栓药物已经进入II期临床研究阶 段(De Corte, B. L.; Kinney, W. A.; Liu， L.; et al. Afe" C/zem.丄e化2004, 7《5227-5232.)。在这些新型的药物分子结构中，不同类型的哌啶衍生物结构被确认为是不 可替代的药效团。吡啶及其衍生物的催化氢化是制备哌啶及其衍生物最重要方法之一，具有反应效率 高、产物后处理简单、和更接近绿色化学概念的要求。虽然有许多工业方法可以将吡啶 在高温和高压下催化氢化成哌啶。但是，在温和条件下该转变仍然是一个具有挑战性的 研究课题。因为在温和条件下原料吡啶和产物哌啶环上的氮原子上的孤对电子会对催化

技术介绍
剂发生配位，从而严重地降低了催化剂的催化能力。将吡啶转变成为相应的盐是目前通用的策略。吡啶成盐后不仅完全阻断了氮原子孤 对电子对催化剂的配位能力，而且成盐后的吡啶核进一歩被极化而对催化氢化表现出更 高的活性。由于制备吡啶盐增加了反应歩骤，而且吡啶盐的强吸水性质引起的效率低和 操作不便，因此很少将预先制备的吡啶盐用于该目的。方便的方法是将催化氢化在酸性 介质中进行，吡啶在反应体系中原位成盐后发生反应。由于无水强酸实际上是催化剂的 毒化剂，因此催化氢化常常在弱酸和强酸的水溶液中进行。许多时候，这种形式的催化 氢化效率不高主要是由于吡啶成盐不完全和过量的强酸水溶液造成的催化剂部分中毒 的原因。理想的方法是在催化氢化过程中能够将吡啶与强酸在无水条件下原位定量地生成 吡啶盐。但是，目前还没有这样的方法。在众多的贵金属Rh、 Ru、 Pt、 Pd等催化剂中，Pd-C催化氢化吡啶核的能力最低， 因此很少用于该目的。但是，Pd-C是最广泛应用于有机合成的钯催化剂，具有已经商 品化、廉价和容易再生的优点。与其它贵金属催化剂之间的特别不同之处是它能够高效 地催化C-C1键的氢化去氯反应，并生成HC1分子。 一般而言，Pd-C催化氢化去氯反 应中需要使用一个第三胺作为促进剂和HC1分子的吸收剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高效的将吡啶衍生物直接催化氢化生成哌啶衍生物盐酸 盐的新方法。我们发现偕二氯代烷烃在第三胺的存在下，可以发生化学选择性的Pd-C催化氢化 去氯反应。例如在常温和常压下，没有三乙胺的存在时，C1CH2CHC12就不会发生Pd-C 催化氢化去氯反应。有三乙胺的存在时，只有偕二氯中的一个氯原子能够发生Pd-C催 化氢化去氯反应(表1)。表1.CICH2CHCl2的高度化学选择性的Pd-C催化氢化去氯反应<formula>formula see original document page 4</formula> <table>table see original document page 5</column></row><table>所以，当吡啶衍生物代替三乙胺在Pd-C催化氢化去氯反应中用做促进剂和HCl 分子的吸收剂时，吡啶衍生物的盐酸盐可以原位定量地生成。接着，这些盐酸盐继续发生Pd-C催化氢化反应，直接生成哌啶衍生物的盐酸盐。该方法主要有以下三个优点(1)操作简单，只需在正常的Pd-C催化氢化反应体系中加入适量的偕二氯有机化合物 就构成了新的催化氢化体系。(2)原位定量地将吡啶衍生物转化成相应地盐酸盐，没有 任何多余的HCl分子生成而对催化剂产生毒化。(3)总是定量地生成哌啶衍生物盐酸 盐的晶体作为产物，使得后处理非常简单。我们首先使用4-(7V-丁基)吡啶甲酰胺(4d)为底物模型进行了条件测试。实验结果 如表2所示当ClCH2CHCl2用做添加试剂时，4d可以在常温和常压下，在10% Pd-C 催化剂的催化下几乎定量地被转化成为4-(iV-丁基)哌啶甲酰胺盐酸盐(5dflCl)。表2.高效Pd-C催化氢化4d成为5d'HCl<table>table see original document page 5</column></row><table>序号底物Pd-C (w%)添加剂 (eq.)时间产物比例产率s (%)<table>table see original document page 5</column></row><table>'得到的为分离产率。使用不同的底物进行的更详细的实验结果显示Pd-C催化剂中Pd的含量可以在1-50%范围即可，实际情况主要受到反应压力、温度和时间的影响。 一般可以方便地选用商品化的5%或者10%的Pd-C催化剂。从反应的综合条件考量，最好选用10%的 Pd-C催化剂。10。/。Pd-C催化剂的用量一般为底物重量的1-100 w%即可。如表二所示 从经济和省时的角度考量，最好选用25w。/。。少于25w。/。的用量仍然可以完成该反应， 但是需要延长反应时间。实验还显示:偕二氯代垸烃(RR'CC12)分子中的R和R1可以是氢原子或者是含有 l-10碳原子的直链烷烃、支链垸烃和环烷烃。在这些烷烃链上可以有l-5个氯原子或者 氟原子在偕二氯碳原子以外的任何位置上取代。最好选用6个碳原子以内的偕二氯代烷 烃，这样在后处理时容易除去。最常用的偕二氯代垸烃是那些商品化合物，例如二氯 甲烷、l，l-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1，1-二氯-2-氟乙烷、U-二氯-2,2,2-三氟乙烷、1,1-二氯丙垸、2,2-二氯丙垸、1，1-二氯-3,3-二甲基丁垸、1,1-二氯环戊烷和1,1-二氯环己烷 等等。最好使用1,1，2-三氯乙垸或者U-二氯-3,3-二甲基丁垸，因为它们的沸点相对较 高，操作时容易定量进行。当它们释放出一个氯原子后生成的一氯化合物的沸点降低了 许多，又容易从体系中除去。理论上，偕二氯代烷烃与底物(即吡啶衍生物)的摩尔比 是l:l，但最好使用1.2:1。过量的偕二氯代垸烃对反应的选择性和产率不产生负面影 响。所以，在实际操作中偕二氯代垸烃的用量非常随意。在该方法中，底物中4-(iV-单取代)吡啶甲酰胺的催化氢化最容易。4-(W-二取代)吡 啶甲酰胺的催化氢化需要少许延长时间。3-(从单取代)-或者3-(W,7V-二取代)-吡啶甲酰 胺的催化氢化均比相应的4-取代底物更困难些。2-取代底物在该条件下几乎不发生反 应。取代基的范围包括氢原子(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种将吡啶衍生物催化氢化生成哌啶衍生物盐酸盐的方法，其特征在于催化剂为Ｐｄ－Ｃ，在偕二氯代烷烃ＲＲ↑［１］ＣＣｌ↓［２］的存在下进行。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡跃飞，程传杰，邢立新，王歆燕，刘飞，
申请(专利权)人：江苏先声药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]