不同的氮-取代的3-哌啶羧酸或氮-取代的3-吡啶羧酸及它们的衍生物制造技术

本发明专利技术新化合物是３－哌啶甲酸类似物，该类似物是ｒ－氨基丁酸吸收抑制剂，用于治疗癫痫，因而本发明专利技术也是药物组合及其它们的使用方法．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是新化合物，该化合物是3-哌啶甲酸的类似物。本专利技术的类似物用于止痛的、抗精神病的、抗惊厥的、解痉的，它们具有抗焦虑的活性及抗延顿氏午蹈病和帕金森氏综合症的症状，特别是抗惊厥的活性，提供了有效的广谱抗癫痫剂。从而，本专利技术也是一个新的药物组合，在这里揭示了新化合物的使用方法。有关抗惊厥剂或抗癫痫的应用，尽管最恰当的使用了一些在美国市场上出售的抗癫痫药，但是这些药物不能控制许多癫痫病人的发作，而剩下来的仅仅是病人要付出受严重毒付作用的代价。在70年代初期，当时美国市场上出售初期的抗癫痫药，但并没有发表令人信服的证据说明此种药物控制了超过50%的癫痫发作或使超过75%的癫痫病人好转。自从那时以来另外几种药物的闻世和使用，从而增加了对许多病人发作的控制。虽然现行的药物有益的作用，但是我们还需要有一些具有更多选择性抗惊厥作用而毒性小的新颖抗癫痫药。(R.L.Krall等于1978发表在“癫痫”19期409页)。W.S.Schwark和W.Loescher于1985年发表在Naunyn Schmiedeberg的药物学案卷329期第367-371页，文章题名“在Amygdaloid Kindld鼠中两种新的r-氨基丁酸吸收抑制剂和“安定”抗惊厥作用的比较”。对n-(4，4-二苯基-3-丁基)3-哌啶甲酸及3-哌啶甲酸，在已知化合物中对抗惊厥作用作了比较。此外，Schwar和Loesher引证了上述见解，在英国专利申请号0066456中揭示了N-取代的氮杂杂环羧酸和它们的酯，即上面讨论的1-(二苯烷基)-3-哌啶羧酸衍生物，它抑制神经原和/或神经胶质的r-氨基丁酸(GABA)的吸收，在英国专利0066456中特别揭示了此类化合物的用途，用于治疗焦虑、癫痫、肌肉和运动障碍或精神与镇静障碍，并有止痛和镇静作用。本专利技术化合物基本上不同于在英国专利申请号0066456中公布的化合物，它们的区别在于一种哌啶基和芳基取代基之间的部份不同。因此，本专利技术的化合物不用上述英国专利的方法来制备。本专利技术涉及具有化学式(Ⅰ)的化合物及其它们在药物上可接受的碱盐和酸加成盐 其中n是1，2，3或4的正整数;……是单键或双键;Y是氢、羟基、或包括从1-4个碳原子的烷基，而当……是双键时，Y则是氢或烷基;R′是羟基，低级烷氧基或NR1R2其中R1和R2独立地为氢或低级烷基;X是氧，S(O)Z其中Z为0，1或2，或NR″其中R″为氢或低级烷基;B是(i) 其中R3，R3′，R3″独立地为氢、囟素、三氟甲基、羟基、低级烷基、低级烷氧基，NR5R6(其中R5和R6独立地为氢或低级烷基)，或SO2NR5R6(其中R5或R6与前面所述定义相同);及D是2-或3-噻吩基或4-吡啶基，或包括被1-4个碳原子的烷基任意取代的具有5到7个碳原子的环烷基，尤其是环己基;(ⅱ) 其中R3，R3′，R3″，R4，R4′和R4″独立地为氢，卤素，三氟甲基，羟基，低级烷基，低级烷氧基，NR5R6(其中R5和R6与上述定义相同)或SO2NR5R6(其中R5和R6与所述定义相同);及A可以没有亦可以是下列任意的整体的键“-CH2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-O-，-S(O)Z-(其中Z是0，1，或2)或NR7(其中R7是氢或低级烷基);或它的非对映体;或对映体;尤其，本专利技术较好的化合物是那些其中B为Ⅰ式及不存在A的化合物。本专利技术更好的化合物是化学式Ⅰ的化合物，其中Y是氢，n是2，X是氧，和B是Ⅰ2式其中不存在A及R3和R4是卤素或三氟甲基，并且R3′，R3″，R4′，R4″都为氢。此外，在化学式Ⅰ的更好的化合物中是那些化合物，其中，如有可能，例如当……是单键，是R(-)光学异构体，那么就存在两个光学异构体，因为化学式Ⅰ的含氮环上有一个不对称碳原子，R(-)光学异构体是更有光学活性的异构体。本专利技术最好的化合物是1-〔2-〔双〔4-(三氟甲基)苯基〕甲氧基〕乙基〕-3-吡啶羧酸。化学式Ⅰ的化合物可以与有机的或无机的酸或碱形成药物上可接受的盐。例如所说的碱性化合物的酸加成盐可以用下述两种方法制备其一是将游离碱溶解在含有适宜酸的水溶液或含水醇溶液或其它合适的溶剂中，然后蒸发溶剂而得到盐;其二是将游离碱与酸在有机溶剂中反应，在这种情况下，可以直接分离盐或可以浓缩溶液而得到。本专利技术的化合物可以含有不对称碳原子，本专利技术包括单一的非对映异构体或对映异构体及它们的混合物。单一的非对映异构体或对映异构体可以用本
已知的方法来制备或分离，例如这里描述了关于制备在化学式Ⅰ的化合物中吡啶环3-位上的一个光学活性碳原子，可以用化学式Ⅲ的一个有光学活性的N-无取代基的含氮杂环羧酸或酯作为反应中的原料，可以提供解析的在哌啶取代基上有光学活性的碳原子，参见Ackerman，A.N.和Dejungh，D.K.于1951年发表在“Recevil Traveaux de Chemiques”第70卷599-916页上的文章。本专利技术也涉及制备化学式Ⅰ的化合物的方法，其中包括化学式Ⅱ的适当的化合物，该化合物有氯、溴或OSO2R(其中R是甲基、甲苯基等)。在末端位置及其中X、n和B的定义如上所述，与一个有化学式Ⅲ的适当取代的哌啶起反应，该吡啶化合物中……、Y和R的定义如上所述，一般按下列反应示意图进行B-X-(CH2)n-Cl(Br) Ⅱor(OSO2R) 在某些情况下，上述方法中的中间体Ⅱ和Ⅲ的氮或氧原子必须用已知的适当保护基团加以保护。在氧或氮原子上引进或去除这类适当的保护基团是在有机化学领域内众所周知的，可以参见(1)J.F.W.Mcomie编辑的“在有机化学中的保护基团”(纽约，1973)第43，95页(2)J.F.W.Mcomie“有机化学的进展”第3期第191-281页(1963);(3)R.A.Borssonas”有机化学的进展”第3期第159-190页(1963);和(4)J.F.Mcomie，“化学和工业”第603页(1979)。适当的氧保护基团的例子是苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基、异丙基、乙基、叔丁基、乙氧基乙基等。关丁含N-H部伪的保护在这里描述的制备本专利技术化合物的方法中某些是必须的;适当的氮保护基团是苄基、三苯甲基、三烷基甲硅烷基、三氯代氨基甲酸乙酯、三氯代乙氧羰基、乙烯氧基氨基甲酸乙酯、三氯代乙氧羰基、乙烯氧基氨基甲酸酯等。在此叙述的制备本专利技术化合物的方法中，需要保护基团通常是被有机化学领域的技术人员完全公认的，因此，本文许可的方法虽然没有明显地说明，但使用适当的保护基团已由制备方法示意图作了必要的暗示。例如，在示意图中表明的反应，化学式Ⅲ的化合物可以要求R′被一个保护基团取代，然后反应得到化学式Ⅰ的化合物，其中R′如上述定义。这里叙述的反应产物可以用通常的方法来分离，如萃取、蒸馏、色层分离等的方法。通常，原料是已知的，可以从市场上买或用已知的方法合成。本专利技术进一步包括一个药物组合，包括由一个止痛的、抗精神病的、抗惊厥的、解痉的、抗焦虑的或抗延顿氏午蹈病及帕金森氏综合症症状的对疾病有效量的化学式Ⅰ化合物与药物上可接受的载体。最后，本专利技术涉及治疗哺乳动物其中包括人类因疼痛、精神病、惊厥、痉挛发作、焦虑或肌肉及运动障碍的痛苦，可以对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式Ⅰ的化合物或它的非对映异构体；或对映异构体；及其它们在药物上可接受的碱盐和酸加成盐。＊＊＊，Ⅰ其中：ｎ是正整数１，２，３或４；＊是单或双键；Ｙ是氢、羟基、或从１至４个碳原子的烷基，包括，当＊是双键时，Ｙ是氢或烷基；Ｒ＇ 是羟基、低级烷氧基或ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自为氢或低级烷基；Ｘ是氢、Ｓ（Ｏ）↓［２］其中Ｚ是０、１、或２或ＮＲ＂其中Ｒ＂是氢或低级烷基；Ｂ是（ｉ）＊＊＊，Ⅰ↓［１］其中Ｒ↓［３］、Ｒ↓［３］＇、Ｒ ↓［３］＂各自为氢、卤素，三氟甲基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自为氢或低级烷基，或ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］其中Ｒ↓［５］或Ｒ↓［６］如上述定义；及Ｄ是２—或３—噻吩基、２—，３—或４—吡啶基、或包括具有１—４个碳原子的烷基任意取代的５—７个成环碳原子的环烷基，特别是环己基，（ｉｉ）＊＊＊Ⅰ↓［２］其中Ｒ↓［３］、Ｒ↓［３］＇、Ｒ↓［３］＂、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［４］＇和Ｒ↓［４］＂各自为氢、囟素、三氟甲基、羟基 、低级烷基、低级烷氧基、ＮＲＲ其中Ｒ和Ｒ如上述定义，或ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］如上述定义；和Ａ为没有或用下列任意的整个的键：—ＣＨ↓［２］—、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］—、—ＣＨ＝ＣＨ—、—Ｏ—、—Ｓ（Ｏ）↓［２］—其中Ｚ是０、１或２、或ＮＲ↓［７］其中Ｒ↓［７］是氢或低级烷基。...

【技术特征摘要】
US 1985-11-8 796,345;US 1986-8-21 897,3081.一种化学式Ⅰ的化合物或它的非对映异构体；或对映异构体；及其它们在药物上可接受的碱盐和酸加成盐。其中n是正整数1，2，3或4；是单或双键；Y是氢、羟基、或从1至4个碳原子的烷基，包括，当是双键时，Y是氢或烷基；R′是羟基、低级烷氧基或NR1R2其中R1和R2各自为氢或低级烷基；X是氢、S(O)2其中Z是0、1、或2或NR″其中R″是氢或低级烷基；B是(i)其中R3、R′3、R″3各自为氢、卤素，三氟甲基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、NR5R6其中R5和R6各自为氢或低级烷基，或SO2NR5R6其中R5或R6如上述定义；及D是2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、或包括具有1-4个碳原子的烷基任意取代的5-7个成环碳原子的环烷基，特别是环己基，(ii)其中R3、R′3、R″3、R4、R′4和R″4各自为氢、囟素、三氟甲基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、NRR其中R和R如上述定义，或SO2NR5R6其中R5和R6如上述定义，和A为没有或用下列任意的整个的键-CH2-、CH2CH2-、CH=CH-、-O-、-S(O)2-其中Z是0、1或2、或NR7其中R7是氢或低级烷基。2.按权利要求1所述的化合物，其中，n是2、3、或4和Y是氢。3.按权利要求2所述的化合物，其中，B是I1。4.按权利要求2所述的化合物，其中，B是I2。5.按权利要求4所述的化合物，其中没有A。6.按权利要求4所述的化合物，其中X是氧。7.按权利要求4所述的化合物，其中X是S(0)Z，其中Z如上述定义。8.按权利要求6所述的化合物和形成3-哌啶羧酸，1-〔2-〔双(4-氯代苯基)甲氧基〕乙基〕-或它的乙酯。9.按权利要求6所述的化合物和形成3-哌啶羧酸，1-〔2-(二苯基甲氧基)-乙基〕-或它的乙酯。10.按权利要求6所述的化合物和形成3-哌啶羧酸，1-〔3-(二苯基甲氧基)-丙基〕-或它的乙酯。11.按权利要求6所述的化合物和形成3-哌啶羧酸，1-〔2〔...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔R帕维亚，
申请(专利权)人：沃纳兰伯特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]