制备新的取代的1-哌啶亚烷基-吡啶并嘧啶酮或噻唑并嘧啶酮的方法技术

３－哌啶基－１，２－苯并异噻唑类与３－哌啶基－１，２－苯并异∴唑类及其可药用的酸加成盐类具有抗精神病作用，并可用于治疗多种疾病，在这些疾病中，血清素的释放是最主要的．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
美国专利第4，352，811号和美国专利第4，458，076号叙述了3-哌啶基-1，2-苯并异噁唑类和3-哌啶基-1，2-苯并异噻唑类化合物，它们具有抗精神病和止痛的作用。本专利技术的化合物在哌啶部分1-位的取代基与先有技术的化合物不同。本专利技术涉及的1，2-吲哚类具有如下的结构式 及其可药用的酸加成盐类，其中R是氢或C1-6烷基R1和R2为由氢、卤素，羟基，C1-6烷氧基和C1-6烷基所组成的一组基团中各自独立选择的基团;X是氧或硫;ALK是C1-4二价烷基;和Q是具有下式的基团 其中Y1和Y2各是独立的氧或硫;R3是选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧三氟甲基，硝基，氰基，羟基，(C1-10烷羰基)氧，氨基，单或双(C1-10烷基)氨基，(C1-10烷羰基)氨基，苯甲氧基和叠氮基等;R4是氢或卤素;或下式的基团 其中R5是氢或C1-6烷基;Z是-S-，-CH2-，或-CR6＝CR7-;该R6和R7各是独立的氢或C1-6烷基;和A是二价官能团-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或-CR8＝CR9-，该R8和R9各是独立的氢，卤素，氨基或C1-6烷基。在前述定义中卤素一词是氟，氯，溴和碘的总称;“C1-6烷基”是直链和带支链的饱和烃基，具有1-6个碳原子的直链或带支链的饱和烃基，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，丁基，戊基，己基等;“C1-14二价烷基”包括具有1至4个碳原子的二价直链或带支链的烷基，例如，亚甲基，1，2-亚乙基，1，2-亚丙基，亚丁基等;以及“C1-10烷基”是指如上述定义的C1-6烷基和具有7至10碳原子的较高级的同系物，例如，庚基，壬基等。本专利技术中优先选用的化合物是Q为结构式(a)的基团，其中R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，羟基，氨基或叠氮基，以及R4是氢;或Q为结构式(b)的基团，其中R5是C1-6烷基和A是二价基团-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，或-CR8＝CR9-，其中R8和R9分别是独立的氢或C1-6烷基。在优先选用的化合物中，需要特别提出的化合物是R为氢，R1是氢或卤素，R2是氢，卤素，羟基，或C1-6烷氧基。在特别提出的化合物中较好的化合物是Q为式(a)的基团，其中R3是氢，卤素，或甲基，Y1是氧;或Q是式(b)的基团，其中-Z-A-是-S-CH2-CH2-，-S-(CH2)3-，-S-CR8＝CR9-，其中R8和R9各是独立的氢或甲基，-CH＝CH-CR8＝CR9-其中R8和R9各是独立的氢或甲基，或CH2-CH2-CH2-CH2-。在较好的化合物中，更好的化合物R1氢，R2是氢，卤素，羟基或甲氧基。最好的化合物可以从以下一组化合物中选择3-〔2-〔4-〔6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 啶基〕-乙基〕-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮和3-〔2-〔4-〔6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-2-甲基-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-4-酮以及其可药用的酸加成盐。结构式(Ⅰ)的化合物一般可用具有适当活性的酯(式Ⅱ)与适当取代的 啶(式Ⅲ)反应而制备。在活性酯(Ⅱ)中的W表示活性酯基，例如，卤素(如氯，溴或碘)或磺酰氧基，如甲基碘酰氧基，(4-甲苯基)磺酰氧基等。 (Ⅱ)与(Ⅲ)的反应可便利的在惰性有机溶剂例如，芳香烃(如苯，甲苯，二甲苯等);低级烷醇(如甲醇，乙醇，1-丁醇等);酮(如，2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚(如1，4-二噁烷，1，1′-氧双乙烷，四氢呋喃等);N，N-二甲基甲酰胺(DMF);N，N-二甲基乙酰胺(DMA);硝基苯;1-甲基-2-吡咯烷酮等中进行，加入适当的碱，例如，碱金属或碱土金属碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，醇盐，氢化物，如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，甲醇钠，氢化钠等，或有机碱，例如，叔胺，如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基吗啉等可用于中和反应过程中游离出的酸。在某些情况下，加入碘化物(最好是加入碱金属碘化物)是合适的。提高温度可增加反应的速度。式(Ⅰ)化合物也可以按照制备结构中含有式Q基团化合物的已知方法制备。例如，式(Ⅰ)中Q是式(a)基团的化合物可用式(Ⅰ-a)表示，该化合物可用尿素或硫脲和适合的2-氨基-苯甲酰胺或2-氨基苯硫代酰胺(式Ⅳ-a)环化而制备。 式(1-a)的化合物也可以用式(Ⅴ)的胺和适合的中间体式(Ⅳ-b)环化而制备。 或使式(Ⅴ)的伯胺和异氰酸酯或异硫氰酸酯(Ⅳ-C)环化制。 该环化反应经搅拌很容易进行，如果需要可将反应物在经选择的沸点较高的适当惰性溶剂中，如脂肪族的或芳香族的烃类(如石油醚，二甲基苯等一起加热。在上述反应式中，R10和R10-a分别独立表示适当的离去基团，例如C1-6烷氧基，氨基，以及一或二(C1-6烷基)氨基。式(Ⅰ)中Q是式(b)基团的化合物，可用式(1-b)表示，该化合物可用已知的制备嘧啶-4-酮类的环化法制备，例如，用式(Ⅵ)的胺与式(Ⅶ)的环化剂反应，或用式(Ⅸ)的胺和式(Ⅷ) 该环化反应一般可通过同时搅拌反应物来完成，如果需要，可在有合适的惰性反应溶剂，例如脂肪族烃类，脂环族烃类或芳香族烃类，如乙烷，环己烷，苯等，吡啶;N，N-二甲基甲酰胺和类似的酰胺类存在下进行。提高温度可适当增加反应速度。在某些情况下，最好在反应混合物的回流温度下进行该反应。在上述反应式中，L和L1分别独立地代表适当的离去基团，例如(C1-6烷基)氧基，羟基，卤素，氨基，一和二(C1-6烷基)氨基等。按同一环化法，式(Ⅰ-b)的化合物也可以用式(Ⅹ)的试剂和式(Ⅸ)中间产物环化来制备。 式(Ⅰ-b)中的化合物其中Z是硫，可用结构式(Ⅰ-b-l)表示，该化合物也可用式(Ⅻ)的试剂和2-巯基嘧啶酮(式Ⅺ)环化来制备。 在(Ⅻ)中W′与前述W具有相同意义。式(Ⅰ-b-l)中的A是 的化合物，可用式(Ⅰ-b-l-a)表示该化合物也可用式(ⅫⅠ)试剂和2-巯基嘧啶酮(式Ⅺ)环化来制备。 制备式(Ⅰ-b-l)和(Ⅰ-b-l-a)化合物的环化反应一般可通过同时搅拌反应物来完成，如果需要，可在合适的惰性反应溶剂，例如，脂肪族烃类，脂环族烃类或芳香族烃类，如，己烷，环己烷，等等;吡啶;N，N-二甲基甲酰胺以及类似的酰胺类存在下进行。提高温度可适当地增加反应速度，在某些情况下，在最好反应物混合物的回流温度下进行该反应。式(Ⅰ)的化合物还可以按已知的官能团转换法互相转变。例如，式(Ⅰ-a)中R3是氨基的化合物，可按已知的硝基还原为胺的方法，从相应的硝基取代的喹唑啉类衍生中得到。例如，由硝基还原为胺的合适的方法是在相对极性溶剂，例如醇，如甲醇或乙醇中，在有适当的催化剂，如铂-炭存在的情况下进行催化氢化。在某些情况下加入适当的催化剂抑制剂，即噻吩可能是有益的。式(Ⅰ-a)中R3为苯甲氧基的化合物，可按已知的催化氢解方法转变成式(1-a)中R3为羟基的化合物;式(Ⅰ-a)中R3为氨基式羟基的化合物与适当的酰化剂(例如酰基卤或酸酐)反应，可使式(Ⅰ-a)中R3为氨基或羟基的化合物转变成R3为(C1-10烷羰基)氨基或(C1-10烷羰基)氧基的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有式（Ｉ）的化合物＊＊＊（Ｉ）或其可药用的酸加成盐的方法其中Ｒ是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别选自一组包括氢，卤素，羟基，Ｃ↓［１－６］烷氧基和Ｃ↓［１－６］烷基的基团；Ｘ是氧或Ｓ；ＡＬ Ｋ是Ｃ↓［１－４］二价烷基；和Ｑ是式（ａ）基团＊＊＊（ａ）其中Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］分别是独立的氧或硫；Ｒ↑［３］是选自一组包括氢，卤素Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，羟基，（Ｃ↓［１－１０］ 烷基羟羰基），氨基，一和二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基，（Ｃ↓［１－１０］烷基羰基）氨基，苯甲氧基和叠氮基。Ｒ↑［４］是氢或卤素，或式（ｂ）基团＊＊＊（ｂ）其中Ｒ↑［５］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｚ是－Ｓ－，－ＣＨ↓［２］ －，或－ＣＲ↓［６］＝ＣＲ↑［７］－，该Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］分别是独立的氢或Ｃ↑［１－６］烷基；和Ａ是二价基团－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］或－ＣＲ↑［８］＝ＣＲ↑［９］－，该Ｒ↑［８］和Ｒ ↑［９］分别是氢，卤素，氨基，或Ｃ↓［１－６］烷基其特征在于：ａ）在惰性溶剂中使式（Ⅱ）酯Ｑ－ＡＬＫ－Ｗ（Ⅱ）其中Ｗ表示活性酯基与下式的哌啶反应＊＊＊（ＩＩＩ）ｂ）在选择性的惰性溶剂中，使尿素或硫脲与具有下式的中 间体环化＊＊＊（ＩＶ－ａ）于是制得具有下式的化合物＊＊＊（Ｉ－ａ）；Ｃ）在选择性的惰性溶剂中，使具有下式的胺＊＊＊（Ｖ），与具有下式的中间体环化＊＊＊（ＩＶ－ｂ）其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１０－ａ］分别独立表示 离去基团，如Ｃ↓［１－６］烷氧基，氨基和一和二Ｃ↓［１－６］烷基）氨基，于是制得具有结构式（Ｉ－ａ）的化合物；ｄ）在选择性的惰性溶剂中，使具有结构式（Ｖ）的胺与具有下式的异氰酸酯或异硫氰酸酯环化＊＊＊（ＩＶ－Ｃ），于是制得具有结 构式（１－ａ）的化合物；ｅ）使下式的胺＊＊＊（ＶＩ）与α一碳酰羧酸衍生物式Ⅶ反应＊＊＊（ＶＩＩ），其中Ｌ表示离去基团，如Ｃ↓［１－６］烷氧基，羟基，卤素，氨基，－和二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基，于是制得具有以下结构式的化 合物＊＊＊（Ｉ－ｂ）；ｆ）使试剂Ⅷ＊＊＊（ＶＩＩＩ）与具有下列结构式的β－氨基羧酸衍生物环化＊＊＊（ＩＸ）该Ｌ和Ｌ＇分别独立表...

【技术特征摘要】
US 1985-3-27 717.067书中的剂量单位形式涉及到适于作为单位剂量的个别物理单位，每个单位含有预先测定量的有效成分使计算量的有效成分与要求的药用载体结合，以便得到所期望的治疗作用。这些剂量单位形式的实例是片剂(包括模印片或包衣片)胶囊剂，丸剂，粉剂包，干糊片，注射液或悬浮液，一茶匙，一汤匙等以及其分形的倍量。鉴于本化合物在治疗精神病中的效用，因此本发明提供了一种治疗温血动物精神病的方法，该方法包括系统的服用药用有效量的式(Ⅰ)的化合物或其药用的酸加盐与药用载体的混合物。在精神病治疗中从实验结果很容易测出其有效量。一般认为，其有效量是每公斤体重由0.01毫克到4毫克。最好是由每公斤体重0.04毫克至2毫克。下列实例的意图是详细说明本发明，并不是限制本发明的范围。除非另有说明否则全部都是按重量计算，所有温度都是摄氏度。实验部分A)中间体的制备实例1在含有65份1，3-二氟苯，130份氯化铝和195份二氯甲烷的混合物中，在冷却，搅拌下滴入95份1-乙酰基-4- 啶-碳酰氯在65份二氯甲烷中的溶液。全部滴入后，在室温下继续搅拌3小时，将反应混合物注入碎冰和盐酸的混合物中。用二氯甲烷萃取产品。有机层干燥，过滤，蒸发，得残余物48份1-乙酰基-4-(2，4二氟苯甲酰基， 啶，产率为36%(中间体1)。将含有48份1-乙酰基-4-(2，4-二氟苯甲酰基) 啶和180份6N盐酸溶液的混合物搅拌并加热回流5小时。蒸发反应混合物，搅拌残余物在2-丙醇中的溶液。产品过滤并干燥，得39份(2，4-二氟苯基)(4- 啶基)甲酮盐，盐酸产率为83%(中间体2)。在室温下搅拌含有12份(2，4-二氟苯基)(4- 啶基)-甲酮盐，盐酸12份盐酸羟胺和120份乙醇的混合物并加入10.5份N，N-二乙基乙胺。搅拌全部溶液并加热回流3小时。冷却后，过滤沉淀并干燥，得11份(2，4-二氟苯基)(4- 啶基)甲酮肟，产率为100%(中间体3)。搅拌含有11份(2，4二氟苯基)(4- 啶基)甲酮肟，25份氢氧化钾和25份水的混合物，并加热回流2小时。冷却反应混合液，用甲苯萃取干燥，过滤并蒸发萃取液。残余物用石油醚结晶，得6.8份6-氟-3-(4- 啶基)-1.2-苯并异噁唑(中间体4)。实例2搅拌含有50份2-噻唑胺，76份3-乙酰基-4，5-二氢-2(3H)-呋喃酮，1.2份浓盐酸和270份甲苯的混合物，并用带有水分离器的装置加热回流2小时。反应混合物经冷却于20°-30℃将340份磷酰氯加入。全部溶液缓缓加热至100～110℃并在温度下继续搅拌2小时。蒸发该反应混合液并将残余物注入碎冰和氢氧化氨的混合物中。用三氯甲烷萃取产品。干燥，过滤和蒸发萃取液。残余物用硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷和甲醇(95∶5容积)的混合液做洗提剂，收集含纯品部分并蒸发洗提液。残余物用2-丙醇和1.1′-氧双乙烷的混合液结晶，得36份6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并-〔3，2-a〕嘧啶-5-酮(中间体5)。实例3在室温下搅拌含有30份4-羟基-2-巯基-6-甲基-5-嘧啶乙醇，25份碳酸钾，270份N，N-二甲基乙酰胺和75份水的混合物，并立即加入36份1，3-二溴丙烷;温度升至50℃。在室温下将全部溶液搅拌过夜。蒸发反应混合液并向残余物中加入水。用水洗涤固体产品，并于100℃真空干燥得21份3，4-二氢-7-(2-羟乙基)，-8-甲基-2H，6H-嘧啶并-〔2，1-b〕〔1，3〕噻嗪-6-酮;产率为58%，溶点155℃(中间体6)。按同一方法并用等量适当的起始原料，还可制得2，3-二氢-6-(2-羟乙基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕-嘧啶-5-酮;熔点148.7℃(中间体7)。实例4搅拌并加热回流含有20份3，4-二氢-7-(2-羟乙基)-8-甲基-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1-3〕噻嗪-6-酮，50份醋酸和180份67%氢溴酸醋酸溶液的混合物。在回流温度下继续搅拌过夜。蒸发反应混合物并将固体残余物置于2-丙酮中研碎。过滤并干燥产品，得到24份7-(2-溴乙基)-3，4-二氢-8-甲基-2H，6H-嘧啶并〔2，1-b〕〔1.3〕噻嗪-6-酮单氢溴酸盐;产率为100%溶点215℃(中间体8〕。按同一方法并用等量适当的起始原料，还可制得6-〔2-溴乙基)2，3-二氢-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮-单盐酸盐;熔点237.2℃(中间体9)。B)最终化合物的制备实例5在85-90℃将含有5.3份3-(2-氯乙基)-6.7.8.9-四氢-2-甲基-4H吡啶并〔1.2-a〕嘧啶-4-酮-单盐酸盐，4.4份6-氟-3-(4- 啶基)-1，2-苯并异噁唑，8份碳酸钠，0.1份碘化钾和90份N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌过夜。冷却后，将反应混合液注入水中。过滤收集产品并用N，N-二甲基甲酰胺和2-丙醇混合液结晶。将产品过滤和干燥，得到3.8份3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕-嘧啶-4-酮;产率为46%溶点170.0℃(化合物1)。按同一方法并用等量适当的起始原料，还可制得6-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮;熔点165.1℃(化合物2);3-〔2-〔4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;熔点177.9℃(化合物3);3-〔2-〔-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-2，7-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;熔点186.9℃(化合物4);3-〔2-〔4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;熔点183.1℃(化合物5);3-〔2-〔4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮单盐酸盐;熔点＞300℃(分解)(化合物6);3-〔2-〔4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;熔点145.7℃(化合物7);3-〔2-〔4-(6-羟基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;熔点213.1℃(化合物8);用类似的方法可以制备;3-〔2-〔4-(5-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮(化合物9);3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮(化合物10)。实例6搅拌含有3.3份3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮，3.3份6-氟-3-(4- 啶基)-1，2-苯并异噁唑，8份碳酸钠，1份碘化钾和120份4-甲基-2-戊酮的混合物，并加热回流3小时。反应混合物冷却后，加入水并分层有机相干燥，过滤和蒸发，残余物通过硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷和甲醇(95∶5，按容积)的混合液做洗提液，收集含纯品部分并蒸发洗提液，残余物用4-甲基-2-戊酮结晶，得1.2份3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-2-甲基-4H吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;产率为19%熔点170.4℃(化合物11)。实例7搅拌含有6.75份3-(2-氯乙基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，6.6份6-氟-3-(4- 啶基)-1，2-苯并异噁唑，10份碳酸氢钠，0.1份碘化钾和90份N，N-二甲基甲酰胺的混合物并于100～110℃加热过夜。冷却后，将反应混合物注入水中，搅拌后过滤收集产品并用N，N-二甲基甲酰胺结晶，得4.8份3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮;产率为39%熔点253.4℃(化合物12)。实例8在80～85℃将含有7.4份6-(2-溴乙基)-3，7-二甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮单氢溴酸盐，4.4份6-氟-3-(4- 啶基)-1，2-苯并异噁唑，10份碳酸钠和90份N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌过夜。冷却后，将反应混合物注入水中。过滤收集产品并通过硅胶柱层析纯化，再用三氯甲烷和甲醇(95∶5，容积)的混合液做为洗提液。收集含纯品部分并蒸发洗提液。加2-丙醇于残余物中。过滤收集产品并干燥，得到5.3份6-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-3，7-二甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮;产率为62%熔点231.0℃(化合物13)。用类似的方法可以制备6-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-2，3-二氢-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮;熔点135.0℃(化合物14);7-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 啶基〕乙基〕-3，4-二氢-8-甲基-2H，6H-嘧啶并〔2，1-6〕〔1，3〕噻嗪-6-酮;熔点169.3℃(化合物15);6-〔2-〔4-(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢多埃德蒙约瑟芬肯尼斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]