本发明专利技术涉及氢化吡啶衍生物２－乙酰氧基－５－（α－环丙基羰基－２－氟苄基）－４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－Ｃ］吡啶及其盐的制备方法。本方法通过制备两个主要中间体α－环丙基羰基－２－氟苄基卤素２（其中Ｘ＝Ｆ，ＣＬ，Ｂｒ，Ｉ）和２－氧－２，４，５，６，７，７α－六氢噻吩并［３，２－Ｃ］吡啶盐３（其中ＨＡ＝ＨＣＬ，Ｈ↓［２］ＳＯ↓［４］，ＨＢ↓［ｒ］，ＨＩ等），两个主要中间体缩合得到的产物经醋酐酯化得到目标产物。目标产物和所需要的酸加成盐，在析晶的过程中，添加所需要的晶种得到晶型单一的晶体。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基 -2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并吡啶及其盐的制备方法。
技术介绍
氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5- (a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5，6，7-四氢噻吩并 吡啶l结构式为、<formula>complex formula see original document page 5</formula>氢化吡啶衍生物1的盐具有血小板凝集抑制作用，具有良好的口服吸收性，较强的代 谢活性且毒性弱，因此是一种很有发展前途的抗凝药。氢化吡啶衍生物1的制备方法主要以a -环丙基羰基-2-氟苄基卤素2 (其中X=F, CI， Br ,1)和2-氧-2, 4， 5, 6, 7, 7 a -六氢噻吩并吡啶盐3 (其中HA=HCI， H2S04, HBr, HI 等)縮合而得到。3EP-192535号公报记载了 2-氧-2， 4, 6, 7， 7 a -六氢噻吩并吡啶盐的制备方法， 但是该专利方法合成的步骤多、收率较低、合成成本高，不利于工业化大生产。EP-542411号公报中记载了 2-乙酰氧基_5- ( a -环丙基羰基_2-氟苄基)-4， 5， 6， 7_四氢 噻吩并吡啶加成盐的方法，但是专利中披露的方法很难得到单一晶型的晶体。a-环丙基羰基-2-氟节基卣素的化学合成方法较多。本专利技术对该化合物合成路线进行了 优化，选择了一条收率较高、成本较低的路线。
技术实现思路
本专利技术之前的公开技术中还没有发现一种较好的合成2-乙酰氧基-5- (a-环丙基羰基 -2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并吡啶及其盐的方法。本专利技术提供了一种操作简便、 成本低廉、收率较高、反应条件易于实现且适合工业化生产2-乙酰氧基_5-(cl-环丙基-2-氟节基) -4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶的制备方法，本专利技术还提供了具有上述优点的 2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4, 5， 6, 7-四氢噻吩并吡啶盐的制备方 法。本专利技术的2-乙酰氧基-5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7-四氢噻吩并吡 啶的制备方法包括如下步骤1)中间体a -环丙基羰基-2-氟苄基卤素2的制备步骤<formula>complex formula see original document page 6</formula>a. 2-氟苄基溴在溶剂中与镁条反应生成格氏试剂，然后与环丙基氰反应生成中间 体5。b. 中间体5与卣化试剂进行卤化反应，得到中间体2(中间体2中的基团x代表卤 素，具体为C1、 Br、 1)。2)中间体2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7 a -六氢噻吩并吡啶盐3的制备步骤:<formula>complex formula see original document page 6</formula>c. 中间体6在碱性环境中脱酸后与保护试剂反应，将胺基进行保护，得到中间体7。d. 中间体7的2位进行氧取代反应，得到中间体8。e. 中间体8在酸性环境中脱去胺基保护基，得到中间体3。3) 2-乙酰氧基-5- (a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶及其盐的制备步骤<formula>complex formula see original document page 7</formula>f. 在碱性条件下，中间体2和中间体3在溶剂中发生縮合反应生成中间体9。g. 中间体9与酰化试剂进行酯化反应，生成氢化吡啶衍生物l。h. 在溶剂中氢化吡啶衍生物1和需要的酸生成盐。本专利技术步骤a: 2-氟苄基溴在无水乙醚或四氢呋喃中与镁条反应生成格氏试剂。反应 温度0"C-60'C，反应时间2-5小时，反应完成后，与环丙基氰进行縮合反应，反应温度0 °C-60°C，反应时间4-6小时，反应完成后，常温水解，硅胶柱(石油醚乙醚=4; 1)纯 化或者减压分馏纯化得到中间体5。步骤b:在溶剂中，中间体5和能够提供卤素的化合物进行卤化取代反应，生成中间体 2，本反应卤元素提供剂是卤素(氯气，溴素，碘)或NBS，反应溶剂是能够溶解中间体5且对 该反应没有副作用发生的溶剂，反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，但通常是 0°C-60°C，反应时间也是随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是4-10小时，反应完成后， 进行减压蒸馏或硅胶柱纯化，得到中间体2。步骤c: 4，5，6,7-四氢噻吩并吡啶盐在溶剂中用碱脱去酸后，和保护基进行氨 甲基化反应，所有的4， 5， 6， 7-四氢噻吩并吡啶的盐都可以用能脱除酸的无机碱或有 机碱在溶剂中进行脱酸反应，最常用的无机碱是NaOH或KOH，有机碱是吡啶或三乙胺，脱 酸反应温度是-10'C-6CTC，时间是l-2小时，酸脱除后，就可以进行保护氨基，基团R指 用于氨基保护的的甲基化试剂，甲基化试剂很广泛，只要能生成稳定的产物且容易脱去保 护的试剂都可以，如Fmoc-Cl,TBS-Cl, (Ph) 3CC1等，反应溶剂只要能溶解反应物，且对反 应没有影响的溶剂都可以，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，异丙醚，二氯甲垸等，反应温度 随试剂或者溶剂的变化而变化,通常是-40'C-6(TC，反应时间也是随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是4-8小时，反应完成后，用常规的后处理方法就能得到中间体7。步骤d:中间体7在溶剂中和正丁基锂反应，然后用原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或者硼酸正丁酯取代，最后用双氧水水解，反应溶剂是无水乙醚、四氢呋喃或二氯六环，反应温度随试剂或者溶剂的变化而变化，通常是10°C-80°C，反应时间也是随着试剂或者溶剂的 变化而变化，通常是4-12小时。反应完成后，用常规的后处理方式就可以得到中间体8。步骤e:中间体8在溶剂中，酸性条件下脱去保护，溶剂是无水乙醚、四氢呋喃、氯仿、 二氯甲垸中的一种或者几种，酸主要是各种无机酸，如硫酸、盐酸、氢溴酸、氯化氢气体 等，优选氯化氢气体。在25°C-8(TC下反应，反应时间是随着试剂或者溶剂的变化而变化， 通常是4-16小时，反应完全后，用常规方法得到中间体3。步骤f:中间体2和中间体3在溶剂中发生縮合反应，添加三乙胺或者吡啶做催化剂和 捕酸剂，反应溶剂只要不阻碍反应，没有特别规定，例如乙垸、环己垸、石油醚、苯、 甲苯、二甲苯、二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、丙酮、N、 N-二甲基甲酰胺、丁酮、 乙酸乙酯等。反应在25t)-10(TC下完成，反应时间随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常 是3-8小时。 步骤g:中间体9在溶剂中发生酯化反应，酰化剂是醋酸，醋酐，乙酰氯，醋酸乙酯， 醋酸五氟苯酯等，用吡啶、DMAP、 TMEDA或三氟化硼的乙醚复合物做催化剂，溶剂只要不阻 碍反应，对原料有一定的溶剂度之外，没有特别的限定，可以是乙腈、四氢呋喃、无水 乙醚或二氧六环等。无机酸通常是硫酸、'盐酸、氢溴酸、氢碘酸等。反应在25'C-60'C下完 成。反应时间随着试剂或者溶剂的变化而变化，通常是4-28小时，常规方法后处理得到l。步骤h: 2-乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种氢化吡啶衍生物２－乙酰氧基－５－（α－环丙基羰基－２－氟苄基）－４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－Ｃ］吡啶的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤： ①．中间体α－环丙基羰基－２－氟苄基卤素的制备： ＊＊＊ ａ．２－氟苄基溴在溶剂中与镁条反应生成格式试剂，然后与环丙基氰反应，生成中间体５； ｂ．中间体５与卤化试剂进行卤化反应，得到中间体２； ②．中间体２－氧－２，４，５，６，７，７α－六氢噻吩并［３，２－Ｃ］吡啶盐３的制备： ＊＊＊ ｃ．４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－Ｃ］吡啶盐６在碱性环境中脱酸后，将氨基进行保护，得到中间体７； ｄ．将中间体７的２位进行氧取代反应，得到中间体８； ｅ．中间体８在酸性条件下，脱去氨基保护，得到中间体３； ③．２－乙酰氧基－５－（α－环丙基羰基－２－氟苄基）－４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－Ｃ］吡啶的制备： ＊＊＊ ｆ．中间体２与中间体３在碱性条件下发生缩合反应，生成中间体９； ｇ．中间体９与乙酰化试剂反应，得到产物２－乙酰氧基－５－（α－环丙基羰基－２－氟苄基）－４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－Ｃ］吡啶１。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，白文钦，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]
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