氢化吡啶衍生物酸加成盐制造技术

本发明专利技术的四氢噻吩并吡啶衍生物的酸加成盐，具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和处理稳定性，作为药物［优选血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物（特别是治疗药物），更优选血栓形成或栓塞的预防或治疗药物（特别是治疗药物）是有用的。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含具有良好口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用的、可用作血栓或栓塞引起的疾病的治疗药物或预防药物的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的酸加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)的药物。本专利技术提供具有良好血小板凝集抑制作用的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的酸加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)、其制法以及含有它们的药物。(专利技术的构成)本专利技术涉及2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的酸加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)，本专利技术的药物包含2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的酸加成盐(盐酸或马来酸盐)作为有效成分。本专利技术的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的酸加成盐的酸部分的例子有硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等无机酸，或三氟乙酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，优选盐酸或马来酸。本专利技术的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的盐酸盐是具有下式结构的化合物。 此外，本专利技术的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶马来酸盐是具有下式结构的化合物。 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的酸加成盐的分子内具有不对称碳原子，存在R构型和S构型的立体异构体，它们各自独立或以任意比例混合的化合物都包含在本专利技术中。这样的立体异构体例如可以用光学离析的原料化合物合成，或者可以将合成的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的酸加成盐根据需要用常规光学离析或分离法进行光学离析。有时，本专利技术的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的酸加成盐放置在空气中或通过再结晶，将会吸收水分产生吸附水形成水合物，含有这样水分的酸加成盐也包含在本专利技术中。本专利技术的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的酸加成盐可以如下制备通过EP-542411号公报(特开平6-41139号公报)中记载的方法，将合成的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶，在惰性溶剂中或溶剂不存在的条件下(优选在惰性溶剂中)，加入到酸中，或者将酸在惰性溶剂中或溶剂不存在的条件下(优选在惰性溶剂中)，分成一次或二次乃至数次滴加或添加到2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶中，使其发生反应，进行制备。在本方法中，可以根据需要添加晶种。对于所使用的溶剂，只要不阻碍反应，对原料有一定的溶解度之外，没有什么特别的限定。可以是例如己烷、环己烷、庚烷、挥发油或石油醚等脂肪族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚类；丙酮、丁酮或二乙基甲酮等酮类；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯类；乙酸或丙酸等羧酸类；或者乙腈或丙腈等腈类。在盐酸盐的情况下，优选醚类、酮类、酯类、羧酸类或腈类，更优选四氢呋喃、二噁烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特别优选四氢呋喃、二噁烷、乙酸或丙酮，最优选丙酮。另一方面，在马来酸盐的情况下，优选醚类、酮类、酯类或腈类，更优选四氢呋喃、二噁烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯或乙腈，特别优选四氢呋喃、二噁烷或丙酮，最优选丙酮。反应温度虽然随试剂或溶剂等的变化而变化，但通常是-20℃到100℃，优选0℃到70℃。盐酸盐的场合，更优选温度是30℃到60℃，最优选40℃到55℃。反应时间虽然随试剂、溶剂或反应温度等的变化而变化，但通常是5分钟到10小时，优选10分钟到5小时。在马来酸盐的制备方法中，优选的方式是将马来酸溶解在丙酮中，在0到70℃，添加2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶，在相同温度下使其反应1到3小时。此外，在盐酸盐的制备方法中，优选的方式是将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶溶解在丙酮中，在0℃到70℃(优选35到60℃)，向其中滴加或添加必要量的浓盐酸(通常相对于噻吩并吡啶体为等摩尔)的全部量，在相同温度下使其反应30分钟到3小时；更优选的方式是将噻吩并吡啶体溶解在丙酮中，在35℃到60℃(优选40到55℃)，在2分钟到10分钟内，向其中滴加必要量的浓盐酸(通常相对于噻吩并吡啶体为等摩尔)的一半，并根据需要添加晶种，在相同温度下使其反应30分钟到2小时，进而将浓盐酸剩下的必要量在30分钟到2小时内滴入，在相同温度下使其反应1小时到3小时。反应结束后，本专利技术的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的酸加成盐可以通过常规方法从反应混合物中分离出来。例如反应结束后过滤得到析出的结晶，或反应结束后通过馏去溶剂得到目标化合物。得到的目标化合物，如果有必要可以通过常规方法例如再结晶、再沉淀或层析等进一步提纯。本专利技术的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的酸加成盐具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和处理稳定性，作为药物是有用的。此外，上述的药物优选用于温血动物，更优选用于人。产业上的可利用性本专利技术的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶的酸加成盐，在作为上述疾病的治疗药物或预防药物使用时，可以将其本身或与适宜的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂或栓剂非口服方式给药。这些制剂可以通过已知方法用下述添加剂进行制造赋形剂(如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；右旋糖酐；普鲁兰等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等的无机赋形剂)、润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石、蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；反丁烯二酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物)、粘合剂(如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物)、崩解剂(如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等经化学改性的淀粉·纤维素类；上述的淀粉衍生物)、乳化剂(如膨润土、V字胶等胶态粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；以及本文档来自技高网...

【技术保护点】
２－乙酰氧基－５－（α－环丙基羰基－２－氟苄基）－４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－ｃ］吡啶的酸加成盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：浅井史敏，小川武利，长沼英夫，山村直敏，井上辉比古，中村和良，
申请(专利权)人：三共株式会社，宇部兴产株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]