一种制备lesinurad中间体4-环丙基-1-萘胺的方法技术

本发明专利技术公开了一种可以用于制备痛风治疗药物lesinurad中间体4-环丙基-1-萘胺2的合成方法，本发明专利技术使用金属或者低价的盐类作为还原剂，提供了一种回避使用氢气和贵金属催化剂且不产生副产物3的制备工艺，该工艺具有产物纯度高、安全性好和成本低的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及药物中间体制备工艺领域，更具体地涉及一种可以用于制备痛风治疗药物URAT1抑制剂lesinurad中间体4-环丙基-1-萘胺的合成方法。
技术介绍
痛风是一种以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起痛疼为主要特征的慢性代谢性疾病，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排出障碍。目前全球痛风患者有数千万。Lesinurad(RDEA594)是一种由Ardea公司研制的可以抑制肾脏中尿酸转运体(uratetransporter1,URAT1)而排出血液中尿酸的口服药物，最早由Valeant的抗病毒药物RDEA806发展而来(如下式所示)。现在lesinurad的所有权属于AstraZeneca。Lesinurad的主要合成路线(WO2014/008295和US2013345271)如下所示。其中，上述两个专利均公开了由4-环丙基-1-硝基萘1经过催化氢化反应来制备中间体4-环丙基-1-萘胺2。在研究中我们发现，化合物1经过催化加氢制备2会伴随有大量的副产物3生成。副产物3和产物2极性和物化性质相似，给2的提纯带来了很大的困难。另外，该工艺由于是催化氢化，涉及到易燃易爆的氢气和价格昂贵的金属钯的使用，因此安全性和经济性均不理想。经过大量研究，我们成功解决了化合物1在使用催化氢化工艺还原的过程中产生副产物3的问题，并解决了上述工艺的安全性和经济性的问题。本专利技术公开了这种由化合物1制备化合物2的工艺，该工艺具有不产生副产物3的优点，大大简化了化合物2的纯化，并兼有安全性好和成本低的优点。
技术实现思路
本专利技术就是为了解决现有技术的缺点(即，化合物1在催化氢化还原制备2的过程中伴随大量副产物3的问题，且安全性和经济性均不理想)，而提供了一种回避使用氢气和贵金属催化剂且不产生副产物3的制备工艺，该工艺具有产物纯度高、安全性好和成本低的特点。本专利技术所述由化合物1合成化合物2的合成工艺如下：本专利技术将化合物1还原为2所使用的还原剂为金属或者低价的盐类，在合适的溶剂和温度下进行。其中，所述金属或者低价的盐类选自金属锌、金属铁、氯化亚锡、硫化钠等，所述溶剂选自低级醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、水等，以及这些溶剂与水的混合物，所述温度为室温到所用溶剂的回流温度。需要指出的是，有些金属盐的实际稳定存在形式是水合物，如二水合氯化亚锡(SnCl2·2H2O)和九水合硫化钠(Na2S·9H2O)。在使用金属还原剂时，往往需要加一种酸性的辅助试剂，如氯化铵。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本专利技术。本领域技术人员根据本专利技术的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。实施例121.32g(0.1mol)4-环丙基-1-硝基萘1溶于300mL无水乙醇中，室温下搅拌，加入7.68g10％的Pd/C，而后室温下过夜催化氢化，TLC显示反应完成。反应混合物抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物2，浅红色油状液体，13.56g，收率74％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ：8.24(d,1H,J＝8.4Hz),8.07(d,1H,J＝8.4Hz),7.46-7.50(m,1H),7.37-7.41(m,1H),6.99(d,1H,J＝7.6Hz),6.59(d,1H,J＝8.0Hz),5.52(bs,2H),2.10-2.15(m,1H),0.89-0.93(m,2H),0.53-0.57(m,2H)。经过1HNMR分析，上述制备的化合物2中含有一定量的副产物3(见表1的汇总)。实施例221.32g(0.1mol)4-环丙基-1-硝基萘1溶于1000mL无水乙醇中，室温下搅拌，加入7.68g10％的Pd/C，而后室温下过夜催化氢化，TLC显示反应完成。反应混合物抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物2，浅红色油状液体，13.38g，收率73％。经过1HNMR分析，上述制备的化合物2中含有一定量的副产物3。实施例321.32g(0.1mol)4-环丙基-1-硝基萘1溶于200mL无水乙醇中，室温下搅拌，加入1.07g10％的Pd/C，而后室温下过夜催化氢化，TLC显示反应完成。反应混合物抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物2，浅红色油状液体，13.01g，收率71％。经过1HNMR分析，上述制备的化合物2中含有一定量的副产物3。实施例421.32g(0.1mol)4-环丙基-1-硝基萘1、32.69g(0.5mol)锌粉和26.75g(0.5mol)NH4Cl加入由150mLTHF和60mL水配成的混合溶液中，而后在回流下搅拌，直到TLC显示反应完成(通常需要10个小时左右)。反应完成后，反应混合物冷却到室温，抽滤除去固体(硅藻土助滤)，滤液倾倒到500mL搅拌的冰水中，继续搅拌5分钟，用300mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用500mL5％的盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经硅胶柱层析纯化，即为2的纯品，红色液体，15.94g，收率87％。其1HNMR与实施例1一致。实施例521.32g(0.1mol)4-环丙基-1-硝基萘1、32.69g(0.5mol)锌粉和26.75g(0.5mol)NH4Cl加入200mL无水乙醇中，而后在室温下搅拌，直到TLC显示反应完成(通常需要5个小时左右)。反应完成后，反应混合物冷却到室温，抽滤除去固体(硅藻土助滤)，滤液倾倒到500mL搅拌的冰水中，继续搅拌5分钟，用300mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用500mL5％的盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经硅胶柱层析纯化，即为2的纯品，红色液体，15.39g，收率84％。其1HNMR与实施例1一致。实施例621.32g(0.1mol)4-环丙基-1-硝基萘1、27.92g(0.5mol)铁粉和26.75g(0.5mol)NH4Cl加入由150mL乙醇和60mL水配成的混合溶液中，而后在回流搅拌，直到TLC显示反应完成(通常需要6个小时左右)。反应完成后，反应混合物冷却到室温，抽滤除去固体(硅藻土助滤)，滤液倾倒到500mL搅拌的冰水中，继续搅拌5分钟，用300mL×3CH2Cl2萃取。合并萃取有机相，用500mL5％的盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经硅胶柱层析纯化，即为2的纯品，红色液体，13.38g，收率73％。其1HNMR与实施例1一致。实施例721.32g(0.1mol)4-环丙基-1-硝基萘1和120.09g(0.5mol)Na2S·9H2O加入由200mL1,4-二恶烷和80mL水配成的混合溶液中，而后在回流搅拌，直到TLC显本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由化合物1制备化合物2的方法，其特征在于：化合物1溶解在溶剂中，在还原剂的作用下，得到化合物2；所使用的还原剂选自金属锌、金属铁、硫化钠或氯化亚锡；

【技术特征摘要】
1.一种由化合物1制备化合物2的方法，其特征在于：化合物1溶解在溶剂中，
在还原剂的作用下，得到化合物2；所使用的还原剂选自金属锌、金属铁、硫化
钠或氯化亚锡；
2.权利要求1所述的由化合物1制备化合物2的方法，其中还原剂的摩尔数与
化合物1的摩尔数比例为3-10：1。
3.权利要求1所述的由化合物1制备化合物2的方法，其中还原剂的摩尔数与
化合物1的摩尔数比例为5-10：1。
4.权利要求1所述的由化合物1制备化合物2的方法，其中还原剂的摩尔数与
化合物1的摩尔数比例为5：1。
5.权利要求1所述的由化合物1制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂龙，田禾，蔡文卿，刘钰强，谢亚非，徐为人，汤立达，邹美香，
申请(专利权)人：天津药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12