雷美替胺中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了雷美替胺中间体及其制备方法。本发明专利技术提供了化合物II的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物III与氢气经脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应，得到消旋化合物II。本发明专利技术还提供了化合物II的盐制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物II与光学纯的有机酸进行中和反应，得到化合物II的盐。本发明专利技术的制备方法原料廉价易得、反应步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、反应转化率高、收率高、产品的化学纯度和光学纯度均很高，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及雷美替胺中间体及其制备方法。
技术介绍
雷美替胺(Ramelteon)，化学名为：(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，结构式如下所示：是由日本武田公司开发的褪黑激素受体激动剂，能选择性作用于褪黑激素受体，临床上用于治疗以入睡困难为特征的失眠。在雷美替胺制备过程中，中间体(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(化合物I)的构建为合成路线的要点。目前，雷美替胺的制备方法中，主要的构建该中间体的方法如下：路线一，通过不对称还原制得：(参考文献：WO2006/030739)该路线中，先通过1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(1-1)与氰甲基磷酸二乙酯进行Wittig反应引入氰基，然后选择性的氢化还原氰基，再通过Ru-BINAP催化不对称还原制得化合物I。该方法主要缺点是：使用了昂贵的不对称还原催化剂，需要多次氢化，需要制备wittig试剂。路线二：(参考文献：WO2008/151170)该路线以4,5-二溴-1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(化合物2-1)为起始原料经氢化脱溴，再与膦酰基乙酸三乙酯进行Wittig反应得到化合物2-3，然后经双键还原水解为消旋体的2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙酸(化合物2-4)，经(R)-1-甲基苄胺拆分后，与SOCl2以及氨水反应制得化合物2-6，最后经NaBH4还原得到化合物I。该方法的缺点同样是经历多次氢化，需要制备wittig试剂，并且反应路线较长。因此，寻求路线短、成本低、反应步骤简单、反应条件温和、适合于工业化生产的雷美替胺中间体的制备方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中雷美替胺中间体的制备方法反应路线较长、反应条件苛刻、且有可能使用价格昂贵的试剂、成本高，不适于工业化等缺陷，而提供了一种雷美替胺中间体及其制备方法。本专利技术的制备方法原料廉价易得、反应步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、反应转化率高、收率高、产品的化学纯度和光学纯度均很高，适合于工业化生产。本专利技术提供了一种化合物II的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物III与氢气经脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应，得到消旋化合物II即可；本专利技术中，所述的制备化合物II的方法可以为本领域中该类脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的常规方法和条件，本专利技术中特别优选下述反应方法和条件：在制备化合物II的方法中，所述的溶剂优选水、醇类溶剂、有机酸类溶剂、无机酸类溶剂、氨的水溶液和氨的醇溶液中的一种或多种；进一步优选有机酸与水的混合溶剂或者氨的醇溶液。所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的有机酸类溶剂优选醋酸；所述的无机酸类溶剂优选盐酸和/或硫酸；所述的氨的醇溶液优选甲醇和/或乙醇与氨形成的溶液，所述的氨的醇溶液的质量百分比优选8％～13％，所述的质量百分比是指氨的质量占氨的醇溶液总质量的百分比。所述的盐酸为常规市售盐酸试剂，所述的盐酸试剂的质量浓度可以为5％～37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸试剂总质量的百分比。所述的硫酸为常规市售硫酸试剂，所述的硫酸试剂的质量浓度可以为5％～98％，所述的质量浓度是指硫酸的质量占硫酸试剂总质量的百分比。当所述的溶剂为有机酸类溶剂与水形成的混合溶剂时，所述的有机酸类溶剂与水的混合溶剂优选醋酸与水形成的混合溶剂，其中，有机酸类溶剂与水的体积比优选2:1～1:2(例如醋酸与水的体积比优选2:1～1:2)。在制备化合物II的方法中，所述的溶剂与所述的化合物III的体积质量比为优选10mL/g～15mL/g。在制备化合物II的方法中，所述的催化剂优选钯碳或雷尼镍。所述的钯碳可以为本领域中的常规市售钯碳试剂，优选质量百分比为5％～25％的钯碳，所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比。所述的雷尼镍可以为本领域中的常规市售雷尼镍试剂，优选质量百分比为5％～95％的雷尼镍，所述的质量百分比是指镍的质量占雷尼镍试剂总质量的百分比。在制备化合物II的方法中，所述的催化剂与所述的化合物III的质量百分比优选5％～20％。在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的压强优选0.5MPa～3.0MPa，进一步优选2.0MPa～3.0Mpa。在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的温度优选25℃～90℃，进一步优选40℃～60℃。在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的时间，以氢气压力不再下降为反应终点，优选反应时间1小时～20小时。制备化合物II的方法，还包括以下步骤：溶剂中，碱存在的条件下，将化合物IV与乙腈进行亲核加成反应，得到所述的化合物III即可；制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应可以为本领域中该类亲核加成反应的常规方法和条件，本专利技术中特别优选下述反应方法和条件：在制备化合物III的方法中，所述的溶剂优选醚类溶剂、烷烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂或醚类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂(例如，四氢呋喃与正庚烷的混合溶剂或四氢呋喃与正己烷的混合溶剂)。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和二噁烷中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的烷烃类溶剂优选正庚烷和/或正己烷。在制备化合物III的方法中，溶剂与所述的化合物IV的体积质量比为优选10mL/g～20mL/g。在制备化合物III的方法中，所述的碱优选氢化钠(NaH)、C1～C4的醇钠和有机锂试剂中的一种或多种，所述的C1～C4的醇钠优选甲醇钠和/或乙醇钠；所述的有机锂试剂优选二异丙基胺锂(LDA)、正丁基锂(n-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)和六甲基二硅胺锂中的一种或多种。在制备化合物III的方法中，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比优选1:1～5:1，进一步优选3:1～4:1。在制备化合物III的方法中，所述的乙腈与所述的碱的摩尔比优选1:1～2:1，进一步优选1:1～1.2:1。在制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应的温度优选-100℃～-50℃，进一步优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物III与氢气经脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应，得到消旋化合物II即可；

【技术特征摘要】
1.一种化合物II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：溶剂中，
催化剂存在的条件下，将化合物III与氢气经脱溴、脱水、烯烃还原和氰基
还原反应，得到消旋化合物II即可；
2.如权利要求1所述的化合物II的制备方法，其特征在于：在制备化
合物II的方法中，所述的溶剂为水、醇类溶剂、有机酸类溶剂、无机酸类溶
剂、氨的水溶液和氨的醇溶液中的一种或多种；
和/或，
在制备化合物II的方法中，所述的催化剂为钯碳或雷尼镍；
和/或，
在制备化合物II的方法中，所述的催化剂与所述的化合物III的质量百
分比为5％～20％；
和/或，
在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反
应的压强为0.5MPa～3.0Mpa；
和/或，
在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反
应的温度为25℃～90℃。
3.如权利要求2所述的化合物II的制备方法，其特征在于：
在制备化合物II的方法中，所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
和/或，
所述的有机酸类溶剂为醋酸；
和/或，
所述的无机酸类溶剂为盐酸和/或硫酸；
和/或，
所述的氨的醇溶液为甲醇和/或乙醇与氨形成的溶液；
和/或，
所述的氨的醇溶液的质量百分比为8％～13％，所述的质量百分比是指
氨的质量占氨的醇溶液总质量的百分比；
和/或，
当所述的溶剂为有机酸类溶剂与水形成的混合溶剂时，所述的有机酸类
溶剂与水的混合溶剂为醋酸与水形成的混合溶剂；
和/或，
当所述的溶剂为有机酸与水形成的混合溶剂时，所述的有机酸与水的体
积比为2:1～1:2；
和/或，
在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反
应的压力为2.0MPa～3.0Mpa；
和/或，
在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反
应的温度为40℃～60℃。
4.如权利要求1所述的化合物II的制备方法，其特征在于：制备化合
物II的方法还包括以下步骤：溶剂中，碱存在的条件下，将化合物IV与乙
腈进行亲核加成反应，得到所述的化合物III即可；
5.如权利要求4所述的化合物II的制备方法，其特征在于：在制备化
合物III的方法中，所述的溶剂为醚类溶剂、烷烃类溶剂和腈类溶剂中的一
种或多种；
和/或，
在制备化合物III的方法中，所述的碱为氢化钠、C1～C4的醇钠和有机
锂试剂中的一种或多种；
和/或，
在制备化合物III的方法中，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比为
1:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖洒，陈超，李鸿雁，张仕昌，周伟澄，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31