连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了如下式所示的连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物、制备方法及其抗病毒应用等：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物及其制备方法，以及这一类衍生物在抗病毒方面的药理作用。
技术介绍
连翘脂素，为连翘苷的糖配基部分，又称作连翘苷元，为木犀科连翘属植物连翘的主要活性成分，其结构如下式所示，现代药理研究表明，连翘脂素有抗病毒、抗氧化、降低血脂、清除自由基、抑菌、抗肿瘤、抗炎等作用。连翘脂素分子不稳定，易被氧化，且在酸性环境下分子构型容易发生改变。通过大鼠肠内菌模拟连翘苷的代谢研究发现，极易被肠道内菌群代谢为新的代谢物。通过含酚类结构药物代谢研究发现，含酚羟基结构的药物易被体内葡萄糖醛酸酶代谢为酚的葡萄糖醛酸衍生物，大部分葡萄糖醛酸衍生物具有良好的活性。例如青蒿素葡萄糖醛酸衍生物(Efficient Preparations of the β-Glucuronides of Dihydroartemisinin and Structural Confirmation of the Human Glucuronide Metabolite.Paul M.O'Neill,Feodor Scheinmann,Andrew V.Stachulski,James L.Maggs,and B.Kevin Park.J.Med.Chem.,2001,44(9),pp 1467–1470)、依达拉奉葡萄糖醛酸衍生物(Synthesis of the metabolites of a free radical scavenger edaravone(MCI-186,RadicutTM).Kazutoshi Watanabe,Masao Taniguchi,Masaki Shinoda.Redox Report,Vol.8,No.3,2003，157-161)、风车子素A-1葡萄糖醛酸衍生物(Regio-and Stereospecific Synthesis of Mono-β-d-Glucuronic Acid Derivatives of Combretastatin A-1.Rajendra P.Tanpure,Tracy E.Strecker,David J.Chaplin，Bronwyn G.Siim,Mary Lynn Trawick and Kevin G.Pinney.J.Nat.Prod.,2010,73(6),pp 1093–1101)、白藜芦醇葡萄糖醛酸衍生物(WANG LAIXI；Heredia,A.；Song,HJ；ZHANG ZHAOJUN；YU BIAO；Davis,C.；Redfield,R.Resveratrol glucuronides as the metabolites of resveratrol in humans:Characterization,synthesis,and anti-HIV activity.J.Pharm.Sci.2004,93(10),2448-2457)和姜黄素葡萄糖醛酸衍生物(K.S.Psrvathy,M.Sc.University of Mysore.2009)等等。因此我们设计出连翘脂素的葡萄糖醛酸衍生物，并进行了化学合成及药理研究。
技术实现思路
本专利技术的要解决的技术问题是采用化学合成方法制备连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。本专利技术提供的连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。另外，本专利技术还提供了制备连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物的方法，适合工业化放大生产。首先，本专利技术提供了如式(Ⅰ)所示的连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物，其中，R基团选择H、Me、Na+、K+。本专利技术另一方面提供一种连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物的制备方法，包括如下顺序进行的步骤：1)连翘脂素与有机碱进行羟基活化反应，制得连翘脂素-有机碱配合物；2)将糖基供体、催化剂加入到有机溶剂中，混匀制得糖苷化试剂，然后加入连翘脂素-有机碱配合物，进行糖苷化反应，制得糖苷化反应混合物；3)将糖苷化反应混合物加入到甲醇中，接着加入碱性化合物，进行脱酰基反应，然后加入pH调节剂，调节混合物溶液pH至4-8.5即得。其中，步骤1)中所述羟基活化反应的反应温度为0-20℃，优选为0-10℃；反应时间为10-20min。特别是，步骤1)中将连翘脂素与有机碱溶于有机溶剂，在搅拌状态下进行所述的羟基活化反应，制得连翘脂素-有机碱配合物。尤其是，所述有机溶剂选择二氯甲烷、甲苯或吡啶中的一种，优选为二氯甲烷。特别是，所述有机溶剂选择无水二氯甲烷、无水甲苯或无水吡啶中的一种，优选为无水二氯甲烷。尤其是，所述连翘脂素质量与有机溶剂的体积之比(g/ml)为1：40-50，优选为1：45。其中，所述有机碱选择N,N-二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。特别是，所述连翘脂素与有机碱的摩尔配比为1：5-8，优选为1：6。其中，步骤2)中所述糖苷化反应的温度>0℃，优选为0-20℃，优选为5-15℃，进一步优选为10℃；反应时间为4-15h，优选为8-10h，进一步优选为10h。特别是，在惰性气体气氛下进行所述的糖苷化反应。尤其是，所述惰性气体选择氮气、氩气或氦气，优选为氮气。其中，所述糖基供体和连翘脂素的摩尔比为1-7：1，优选为1.5～7：1，进一步优选为1.5：1。特别是，步骤2)中所述糖基供体选择2,3,4,-三-O-酰基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸酯，优选为2,3,4-三-O-苯甲酰基-α-D-溴代吡喃葡萄醛酸甲酯或2,3,4-三-O-乙酰基-α-D-溴代吡喃葡萄醛酸甲酯；所述有机溶剂选择二氯甲烷、三氯甲烷，1，2-二氯乙烷或甲苯，优选为二氯甲烷。本专利技术进行糖苷化反应过程中，糖基供体2,3,4,-三-O-酰基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸酯的用量少，糖苷化产物的得率低，而用量增加则导致副产物增多，糖基供体2,3,4,-三-O-酰基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸酯和连翘脂素的摩尔比优选为1.5～2.5：1。其中，步骤2)中所述催化剂选择碳酸银。特别是，所述催化剂与所述糖基供体的摩尔比为4-8：1，优选为4-6：1，进一步优选为6：1。催化剂的用量低导致糖基供体2,3,4,-三-O-酰基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸酯的分解，降低产率；催化剂用量高，导致三酰基连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯(即糖苷化反应产物)的分解，降低产率。特别是，在-20～0℃以下，并且在惰性气体保护下将糖基供体、催化剂加入到有机溶剂中，混均匀，制得所述的糖苷化试剂。尤其是，在温度为-10～0℃，并且在惰性气体保护下将糖基供体、催化剂加入到有机溶剂中，混均匀，制得所述的糖苷化试剂；温度优选为0℃。特别是，在-20～0℃以下，并且在惰性气体保护下将连翘脂素-有机碱配合物加入到所述的糖苷化试剂中，然后再进行所述的糖苷化反应。尤其是，在温度为-10～0℃，并且在惰性气体保护性将连翘脂素-有机碱配合物加入到所述的糖苷化试剂中，然后再进行糖苷化反应；温度优选为0℃。本专利技术在较低温度和惰性气体保护的条件下配制糖苷化试剂以及将连翘脂素-有机碱配合物加入到糖苷化试剂中，防止催化剂失活，低温保证反应按照SN2途径进行反应，保证了催化剂的反应选择性，提高了反应的选择性。特别是，所述惰性气体选择氮气、氩气或氦气，优选为氮气。其中，步骤3)中所述脱酰基化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物，结构通式如下：其中，R基团选择H、Me、Na+、K+。

【技术特征摘要】
2014.12.26 CN 20141082554751.一种连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物，结构通式如下：其中，R基团选择H、Me、Na+、K+。2.一种连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物的制备方法，其特征是，包括如下顺序进行的步骤：1)连翘脂素与有机碱进行羟基活化反应，制得连翘脂素-有机碱配合物；2)将糖基供体、催化剂加入到有机溶剂中，混均匀制得糖苷化试剂，然后加入连翘脂素-有机碱配合物，进行糖苷化反应，制得糖苷化反应混合物；3)将糖苷化反应混合物加入到甲醇中，接着加入碱性化合物，进行脱酰基反应，然后加入pH调节剂，调节混合物溶液pH至4-8.5即得。3.如权利要求2所述的方法，其特征是，步骤1)中所述有机碱选择N,N-二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环十...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊宏宇，富力，姜人武，王凯乾，
申请(专利权)人：富力，
类型：发明
国别省市：辽宁;21