新型胞苷衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种新型胞苷衍生物及其应用，具有下述通式(Ⅰ)：本发明专利技术的新型胞苷衍生物对结肠癌HCT-116荷瘤裸小鼠移植瘤的生长抑制试验证实，本发明专利技术的化合物的抗肿瘤活性高，同时对人结肠癌HCT-116荷瘤小鼠体重的影响以及死亡率数据证明化合物的毒性较低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型的胞苷衍生物以及衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一，肿瘤死亡率居于各种疾病之首。目前临床使用的抗肿瘤药物，其毒性是困扰肿瘤化疗的突出问题。提高肿瘤治疗效果同时降低药物毒性，是当前治疗肿瘤药物的重要研究课题。具有抗肿瘤作用的胞苷衍生物有阿糖胞苷和吉西他滨。阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷而发挥抗癌作用。三磷酸阿糖胞苷通过抑制NDA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的增长，主要用于治疗急性粒细胞白血病。但是阿糖胞苷的毒副作用也较大，对造血系统主要是骨髓抑制，白细胞及血小板减少，严重者可发生再生障碍性贫血或巨幼细胞性贫血；对白血病、淋巴癌患者治疗初期可发生高尿酸血症，严重者可发生尿酸性肾病。吉西他滨(Gemcitabine)是去氧胞苷的衍生物，结构和代谢均与阿糖胞苷相似。吉西他滨在细胞内通过核苷酸激酶作用，催化成有活性的二磷酸双氟胞苷(dFdCDP)和三磷酸双氟胞苷(dFdCTP)，后者抑制DNA多聚酶而阻碍DNA的合成。由于掺合到DNA上，终止了DNA链的继续延长，从而抑制肿瘤细胞的生长。吉西他滨适用于胰腺癌(一、二线治疗)、非小细胞性肺癌、乳腺癌、卵巢癌和头颈部鳞癌等。但是吉西他滨的毒性也较大，不良反应有骨髓抑制即白细胞、血小板减少，贫血；消化道反应如轻度恶心、呕吐和肝功能异常；发热、流感样症状、乏力、黏膜炎等。上述胞苷衍生物进入人体后，肿瘤细胞会产生多耐药基因，并且环上的氨基易被乙酰化而致化合物失去抗癌活性，以及其它耐药因素，上述胞苷衍生物毒副作用大并且容易产生耐药性。为了降低阿糖胞苷和吉西他滨的毒性，提高或维持抗肿瘤药效，研究人员对胞苷衍生物的化学结构进行修饰。例如《Synthesis and Biological Activity of a Gemcitabine Phosphoramidate Prodrug》(J.Med.Chem 2007,50,3743-3746；Weidong Wu)报道了一种吉西他滨磷酸酯前体药物。美国专利US 7265096 B2(申请号10/701965)公开了一种吉西他滨前体药物、药
物组合物及应用，该文献对吉西他滨的氨基、呋喃核糖上的羟基的氢原子和羟甲基的氢原子进行了取代，呋喃核糖上的羟甲基的氢原子由H、酰基、取代酰基、酰氧基羰基、取代酰氧基羰基、氧羰基、取代氧羰基等取代；呋喃核糖上的羟基的氢原子由H、酰基、取代酰基、酰氧基羰基、取代酰氧基羰基、氧羰基、取代氧羰基等取代；氨基由-N＝C(R10)(R11)或-NHR12取代，其中R12为C5-C9的酰基或者是C5-C9的取代酰基。该专利所制备的化合物是前药，进入体内转化后才具有抗肿瘤活性；另外，临床研究发现该吉西他滨前体药物毒性大，抗肿瘤活性不够强，目前还未开发成药。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种新型的胞苷衍生物以及上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。实现本专利技术目的的技术方案是：一种新型胞苷衍生物，具有下述通式(Ⅰ)：其中R1是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、-(CH2)n-Ph、或取代-(CH2)n-Ph；所述的-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，Ph为苯；所述的取代烷基，其碳链上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；所述的取代-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，其碳链上或苯环上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代。R2是H、卤素或X1是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、C1至C10的烷氧基、C1至C10的取代烷氧基、C1至C6的烷基磺酰基、C1至C6的烷硫基、-(CH2)n-Ph、或者是取代-(CH2)n-Ph；所述的取代烷基，其碳链上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；所述的取代烷氧基，其碳链上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；所述的-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10；所述的取代-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，
其碳链上或苯环上由一个或两个或三个H、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代。R3是H或其中X3是苯环，杂环，稠杂环，独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的取代苯，独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的取代杂环，或者是独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的取代稠杂环；所述杂环是咪唑、吡啶、呋喃、噻吩、噻唑、嘧啶、哌嗪或哌啶；所述稠杂环是喹啉或吲哚；X2是-(CH2)n-，其中n＝1、2、3，或者X2是-O-(CH2)n-，其中n＝0、1、2、3。作为可选择的，R2为H。进一步优选的，R2不为H；并且R3不为H。R2不为H时，R2为卤素或X1是-(CH2)n-Ph或者是取代-(CH2)n-Ph。作为优选的，R1是C1至C4的烷基、C1至C4的取代烷基、苄基，或者是取代苄基；R3的X3是独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的取代咪唑，独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的取代吡啶，或者是独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的取代苯环。上述化合物或其盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。所述肿瘤为血液肿瘤或恶性实体肿瘤。所述的盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、碳酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐或富马酸盐。一种药物组合物，其中含有作为活性成分的通式(Ⅰ)所示的胞苷衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药用载体或赋形剂。上述组合物的剂型为注射剂或者是口服剂型，其中注射剂为溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳剂型注射剂、或注射用无菌粉末，口服剂型为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微丸制剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂或酏剂。本专利技术具有积极的效果：本专利技术的化合物对结肠癌HCT-116荷瘤裸小鼠移植瘤的生长抑制试验证实，本专利技术的化合物的抗肿瘤活性高，同时对人结肠癌HCT-116荷瘤小鼠体重的影响小，证明化合物的毒性较低。具体实施方式本专利技术的新型胞苷衍生物的结构式如式(Ⅰ)：其中R1是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、-(CH2)n-Ph、或取代-(CH2)n-Ph；所述的-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，Ph为苯；所述的取代烷基，其碳链上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；所述的取代-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，其碳链上或苯环上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代。R2是H、卤素或X1是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、C1至C10的烷氧基、C1至C10的取代烷氧基、C1至C6的烷基磺酰基、C1至C6的烷硫基、-(CH2)n-Ph或者是取代-(CH2)n-Ph；所述的取代烷基，其碳链上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；所述的取代烷氧基，其碳链上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型胞苷衍生物，具有下述通式(Ⅰ)：其中，R1是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、‑(CH2)n‑Ph、或取代‑(CH2)n‑Ph；所述的‑(CH2)n‑Ph，其中n＝0、1、2、3～10，Ph为苯；所述的取代烷基，其碳链上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；所述的取代‑(CH2)n‑Ph，其中n＝0、1、2、3～10，其碳链上或苯环上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；R2是H、卤素、或X1是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、C1至C10的烷氧基、C1至C10的取代烷氧基、C1至C6的烷基磺酰基、C1至C6的烷硫基、‑(CH2)n‑Ph、或者是取代‑(CH2)n‑Ph；所述的取代烷基，其碳链上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；所述的取代烷氧基，其碳链上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；所述的‑(CH2)n‑Ph，其中n＝0、1、2、3～10；所述的取代‑(CH2)n‑Ph，其中n＝0、1、2、3～10，其碳链上或苯环上由一个或两个或三个H、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；R3是H或其中X3是苯环，杂环，稠杂环，独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的取代苯，独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的取代杂环，或者是独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的取代稠杂环；所述杂环是咪唑、吡啶、呋喃、噻吩、噻唑、嘧啶、哌嗪或哌啶；所述稠杂环是喹啉或吲哚；X2是‑(CH2)n‑，其中n＝1、2、3，或者X2是‑O‑(CH2)n‑，其中n＝0、1、2、3。...

【技术特征摘要】
2014.11.17 CN 20141065398051.一种新型胞苷衍生物，具有下述通式(Ⅰ)：其中，R1是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、-(CH2)n-Ph、或取代-(CH2)n-Ph；所述的-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，Ph为苯；所述的取代烷基，其碳链上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；所述的取代-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，其碳链上或苯环上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；R2是H、卤素、或X1是C1至C10的烷基、C1至C10的取代烷基、C1至C10的烷氧基、C1至C10的取代烷氧基、C1至C6的烷基磺酰基、C1至C6的烷硫基、-(CH2)n-Ph、或者是取代-(CH2)n-Ph；所述的取代烷基，其碳链上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；所述的取代烷氧基，其碳链上独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；所述的-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10；所述的取代-(CH2)n-Ph，其中n＝0、1、2、3～10，其碳链上或苯环上由一个或两个或三个H、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代；R3是H或其中X3是苯环，杂环，稠杂环，独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的取代苯，独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的取代杂环，或者是独立地由一个或两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的取代稠杂环；所述杂环是咪唑、吡啶、呋喃、噻吩、噻唑、嘧啶、哌嗪或哌啶；所述稠杂环是喹...

【专利技术属性】
技术研发人员：达丽亚杨，王海东，刘昕，王慧娟，廖雄登，
申请(专利权)人：常州方圆制药有限公司，内蒙古普因医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32