一种德拉沙星的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种德拉沙星的精制方法，包括：(a)将德拉沙星溶于C3‑C4烷酮与水的混合溶剂中；(b)加入活性炭脱色；(c)过滤，滤液搅拌析晶；(d)过滤，滤饼干燥即得高纯度德拉沙星。该方法重复性好、操作简便，产物收率、纯度高，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体地涉及一种德拉沙星的精制方法。
技术介绍
德拉沙星(Delafloxacin)的化学名称为1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基-1-氮杂-1-环丁烷基)-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸，该化合物具有如下结构：德拉沙星是由日本涌永制药有限公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物(编号：WQ-3034)，随后美国Abbott公司获得其开发许可(编号：ABT-492)，现由Rib-X公司进行Ⅲ期临床试验。德拉沙星是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素，与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)。美国FDA首次公开宣布，将德拉沙星指定为具有治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)和后天获得性肺炎(CABP)的资格用药。中国专利申请CN96198104.0、CN200980138280.X、CN201310021838.4、CN201410068991.7公开了德拉沙星的制备方法，但现有方法制得的产品的纯度及单个杂质的含量均不符合药用要求。中国专利申请CN201310124425.9公开了一种德拉沙星的精制方法， 尽管该方法可以得到纯度相对较高的产品，但精制所用溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等高沸点的二类溶剂，容易在产品中残留。德拉沙星纯度及杂质(＜0.1％)满足药用标准，其与葡甲胺成盐所制得的原料药才能有更高的质量。因此，开发一种重复性好、操作简便、产物收率高，适合工业化生产的德拉沙星的精制方法具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术人开发了一种德拉沙星的精制方法，该方法重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产。本专利技术的目的是提供一种适于产业化的德拉沙星的精制方法。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供一种德拉沙星的精制方法，该方法包括如下步骤：(a)将德拉沙星溶于C3-C4烷酮与水的混合溶剂中，溶解温度为60-80℃；(b)向步骤(a)得到的溶液中加入活性炭，60-80℃下搅拌20-30分钟；(c)趁热过滤步骤(b)中搅拌后的混合物，所得滤液降温并保温搅拌析晶；(d)过滤步骤(c)搅拌析晶后的混合物，所得滤饼于40-60℃下真空干燥，得到德拉沙星。在本专利技术的实施方案中，作为起始原料的德拉沙星可以根据本领域已知的方法来制备，比如CN96198104.0。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种德拉沙星的精制方法，其中，在步骤(a)中，1克的德拉沙星溶于25-55ml，优选地溶于35-45ml的C3-C4烷酮与水的混合溶剂中。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种德拉沙星的精制方法，其中，在步骤(a)中，所述C3-C4烷酮为丙酮、或丁酮或者两者的混合物。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种德拉沙星的精制方法，其中，所述步骤(a)中C3-C4烷酮与水的混合溶剂中C3-C4烷酮与水的体积比为2:1-10:1，优选为4:1-8:1，更优为5:1-7:1。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种德拉沙星的精制方法，其中，所述步骤(b)中活性炭的用量为0.01-0.1g/1g德拉沙星，优选为0.03-0.08g/1g德拉沙星，更优为0.04-0.06g/1g德拉沙星，这里，所述德拉沙星的重量是以起始原料计算的。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种德拉沙星的精制方法，其中，所述步骤(c)中滤液降温并保温搅拌析晶的温度为-10至20℃，优选为-5至10℃，更优为0至5℃。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的一种德拉沙星的精制方法，其中，所述步骤(c)滤液降温并保温搅拌析晶的时间为2-24小时，优选为4-12小时，更优为6-10小时。另一方面，本专利技术还提供了一种德拉沙星葡甲胺的制备方法，包括：(a)将德拉沙星溶于C3-C4烷酮与水的混合溶剂中，溶解温度为60-80℃；(b)向步骤(a)得到的溶液中加入活性炭，60-80℃下搅拌20-30分钟；(c)趁热过滤步骤(b)中搅拌后的混合物，所得滤液降温并保温搅拌析晶；(d)过滤步骤(c)搅拌析晶后的混合物，所得滤饼于40-60℃下真空干燥，得到德拉沙星；(e)将步骤(d)得到的德拉沙星与葡甲胺在水中加热至45-55℃，搅拌至澄清，过滤，滤液降至室温，类白色固体析出；(f)过滤，乙醇洗涤，干燥，得到德拉沙星葡甲胺。与现有技术相比，本专利技术上述方法制得的德拉沙星或德拉沙星葡甲胺具有99％以上的色谱纯度，单杂小于0.1％，符合药用要求。因此，本专利技术提供了一种德拉沙星的精制方法，该方法具有重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产等优点。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术。应该正确理解的是：本专利技术的实施例中的方法仅仅是用于说明本专利技术而给出，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。在以下制备本德拉沙星时，使用的德拉沙星可以采用中国专利CN96198104.0的方法来制备，并且可使用纯化方法使其色谱纯度大于98％，以便用于接下来纯化和结晶。本专利技术中，德拉沙星有关物质化学纯度分析方法如下：有关物质HPLC检测方法： 固定相：C18柱(4.6×250mm×5μm)流动相：磷酸盐缓冲液(0.01mol/l磷酸氢二钾溶液调pH＝7.0)-乙腈(65:35)检测波长：285nm流速：1.0ml/min进样量：10μl测定：取本品适量，加流动相使溶解并稀释成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法测定，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，按面积归一化法，记录色谱图。实施例1德拉沙星的制备将10g德拉沙星于170ml丙酮和80ml水中，60℃下搅拌至溶解。加入0.1g活性炭，60℃下搅拌20分钟。趁热过滤，滤液降温至-10℃并保温搅拌析晶2h。过滤，滤饼于40℃下真空干燥，得淡黄色固体8.5g，收率85％，色谱纯度99.75％，最大单杂0.07％。实施例2德拉沙星的制备将10g德拉沙星于500ml丙酮和50ml水中，80℃下搅拌至溶解。加入1g活性炭，80℃下搅拌30分钟。趁热过滤，滤液降温至20℃并保温 搅拌析晶24h。过滤，滤饼于60℃下真空干燥，得淡黄色固体8.3g，收率83％，色谱纯度99.78％，最大单杂0.08％。实施例3德拉沙星的制备将10g德拉沙星于300ml丙酮和50ml水中，70℃下搅拌至溶解。加入0.05g活性炭，70℃下搅拌25分钟。趁热过滤，滤液降温至0℃并保温搅拌析晶12h。过滤，滤饼于50℃下真空干燥，得淡黄色固体8.6g，收率86％，色谱纯度99.84％，最大单杂0.06％。实施例4德拉沙星的制备将10g德拉沙星于300ml丁酮和50ml水中，80℃下搅拌至溶解。加入0.03g活性炭，80℃下搅拌30分钟。趁热过滤，滤液降温至0℃并保温搅拌析晶10h。过滤，滤饼于50℃下真空干燥，得淡黄色固体8.7g，收率87％，色谱纯度99.87％，最大单杂0.07％。实施例5德拉沙星葡甲胺的制备将10g按照实施例1制备的德拉沙星与6.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种德拉沙星的精制方法，包括下列步骤：(a)将德拉沙星溶于C3‑C4烷酮与水的混合溶剂中，溶解温度为60‑80℃；(b)向步骤(a)得到的溶液中加入活性炭，60‑80℃下搅拌20‑30分钟；(c)趁热过滤步骤(b)中搅拌后的混合物，所得滤液降温并保温搅拌析晶；(d)过滤步骤(c)析晶后的混合物，所得滤饼于40‑60℃下真空干燥，得到德拉沙星。

【技术特征摘要】
1.一种德拉沙星的精制方法，包括下列步骤：(a)将德拉沙星溶于C3-C4烷酮与水的混合溶剂中，溶解温度为60-80℃；(b)向步骤(a)得到的溶液中加入活性炭，60-80℃下搅拌20-30分钟；(c)趁热过滤步骤(b)中搅拌后的混合物，所得滤液降温并保温搅拌析晶；(d)过滤步骤(c)析晶后的混合物，所得滤饼于40-60℃下真空干燥，得到德拉沙星。2.根据权利要求1所述的精制方法，其中，在步骤(a)中，1克的德拉沙星溶于25-55ml的C3-C4烷酮与水的混合溶剂中。3.根据权利要求1所述的精制方法，其中，在步骤(a)中1克的德拉沙星溶于35-45ml的C3-C4烷酮与水的混合溶剂中。4.根据权利要求1所述的精制方法，其中，C3-C4烷酮为丙酮和/或丁酮。5.根据权利要求1所述的精制方法，其中，所述步骤(a)中所述C3-C4烷酮与水的混合溶剂中C3-C4烷酮与水的体积比为2:1-10:1，优选为4:1-8:1，更优为5:1-7:1。6.根据权利要求1所述的精制方法，其中，所述步骤(b)中活性炭的用量...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁峰泉，陈杨杨，赵佳，孙晓雷，王佩强，申新程，陈令武，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32