一种普卢利沙星的制备方法，包括如下步骤：以化合物［（３，４－二氟苯基）氨基］（乙硫基）亚甲基丙二酸二乙酯为起始原料，二甲苯或离子液体作为反应介质，路易斯酸为催化剂，合成式（Ⅳ）化合物６，７－二氟－４－羟基－２－（乙硫基）喹啉－３－甲酸乙酯；用式（Ⅳ）化合物在离子液体中依次和醋酸酐、氯磺酸、碳酸钠经多次投料“一锅法”反应合成式（Ⅱ）化合物；将式（Ⅱ）化合物和式（Ⅴ）哌嗪在离子液体中进行取代反应，生成相应的式（Ⅵ）化合物，式（Ⅵ）化合物经水解后得到式（Ⅶ）化合物，将式（Ⅶ）化合物与式（Ⅸ）化合物反应得到式（Ⅰ）化合物普卢利沙星。本方法具有收率高，产品纯度高，工艺简单适合于工业化的特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及喹诺酮类抗感染药物的制备方法，更具体的讲，本专利技术涉及一种合成普卢 利沙星的制备方法。感染性疾病作为临床上最常见的疾病之一，几乎涉及到临床的所有专科；同时，感染 性疾病也是导致患者死亡的最常见的原因之一。喹诺酮类药物起源于二十世纪八十年代，其作用机制是以细菌的DNA为靶点，通过 阻碍细菌DNA拓扑异构酶使细菌DNA无法形成超螺旋，从而导致染色体的不可逆转伤害， 最终细菌无法分裂繁殖，从而起到抗感染的目的。喹诺酮类药物已经成为抗感染药物的开。普卢利沙星是由日本新药公司和明治治果公司共同开发的第四代喹诺酮类抗感染药 物，于2002年7月获准在日本上市。普卢利沙星的化学名是(±)-6-氟-1-甲基-7--4-氧代-4/Z-噻嗪-喹啉-3-羧酸；分子式C21H2QFN306S;分子量 461.64;熔点217-220°C。化学结构式以下式I表示根据国内外专利文献报道，按起始原料的不同，合成式(I)化合物的路线可分为三类:1. JP60-73885等专利是以2,4，5-三氟苯甲酸为起始原料；2. W093-25532、 CN1033055等专利是以3,4-二氟苯胺为起始原料；3. WO94-4506等专利是以2-氨基-4，5-二氟苯甲酸为起始原料。 这些方法的共同缺点是
技术介绍
一、工艺繁琐，收率低，如果以三条路线的共同中间体-…式(II)化合物为起始计 算收率也只有40%左右。(II)二、普卢利沙星在酸性条件下不稳定，按照上述方法合成的普卢利沙星粗品，结晶后 处理复杂，很难得到高纯度的产品，不太适合工业化。本专利技术的目的是提供一种收率高，产品纯度高，工艺简单适合于工业化的制备(±)_6-氟-l-甲基-7--4-氧代 -4伊噻嗪-喹啉-3-羧酸的新方法。实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是 一种，包括如下步骤1、以下式(III)化合物(乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯为起始 原料，二甲苯或离子液体作为反应介质，路易斯酸为催化剂，用分馏或氮气鼓泡蒸馏除醇 技术，(III)合成下式(IV)化合物6,7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯；其中离子液体以 BF4为佳，路易斯酸以氯化锌为佳。
技术实现思路
原料投料比以摩尔数计，化合物m催化剂=1: 0.005 0. 05。2、 然后用式(IV)化合物在离子液体中依次和醋酸酐、氯磺酸、碳酸钠经多次投料 "一锅法"反应合成式(II)化合物。原料投料比以摩尔数计，化合物IV:醋酸酐氯磺酸碳酸钠=1: U 1.5: 2.0 2. 5: 3.0 4. 0。3、 将式(II)化合物和下式(V)哌嗪在离子液体中进行取代反应，H,N,生成相应的下式(VI)化合物，N H(V)(VI)OEt式(vi)化合物经水解后得到下式(vn)化合物。o o(VII)原料投料比以摩尔数计，化合物II:化合物V4: 2.5 5.0。4、将式(W)化合物与下式(DO化合物反应得到式(I )化合物普卢利沙星co-」IX原料投料比以摩尔数计，化合物VIl:化合物K-1: 1.1 1.7其中，式(III)、 (V)、 (DO的化合物和所用离子液体及试剂均为现有成熟技术，均 可在药品市场购买得到。本专利技术改善了现有制备方法的缺点，能够更好的实现产业化，本专利技术带来的优点包括但不限于(1) 合成式(IV)化合物时，采用分馏、氮气鼓泡蒸馏的技术除去了反应产生的醇，打破了反应平衡，且使用催化剂加速反应，使原料的利用率大幅度提高；简化了后处理方 式，从而縮短了生产周期；节约了成本。(2) 在合成式(vi)和式(vn)化合物时，应用多次投料"一锅法"反应简化了工艺，革除了繁琐的中间步骤的后处理、精制过程，从而大幅度提高了产率，简化了工艺，縮短 了生产周期，节约了成本。(3) 大范围使用了环境友好的新型溶剂离子液体，离子液体易回收套用，从而节约了 成本；且减少了溶剂挥发给环境带来的污染，达到绿色环保化工的目的。(4) 在离子液体反应体系直接析出的普卢利沙星的粗品纯度较高，经一次重结晶后产 品质量就达到国际领先水平(含量大于99.5%，有关物质小于0.3%)。本专利技术的其他特点和优点在以下的详细描述中将更加显而易见。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不作为对本专利技术的限制。 实施例1:步骤l:制备6,7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯在2000ml的四口瓶中依次加入(乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯 359.40g(1.00mo1)、离子液体BF4l000ml、氯化锌1.36g(0.01mo1)，通入氮气，保持 油浴IOO 。C蒸馏除醇0.7h后，几乎不再有乙醇蒸出，冷却至室温后，加入500ml水，过 滤，滤饼用水洗涤，得微黄白色晶体6,7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯302.54g， 产率96.56%,熔点128.2 129.6°C。步骤2:制备6，7-二氟-l-甲基-4-氧代-lH, 4H-硫氮杂环丁垸并喹啉-3-羧酸乙 酯在3000ml的三口瓶中依次加入6,7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯302.50g(0.97mol)、离子液体BF4l000ml、乙酸酐109.24g (L07mo1)，室温搅拌lh后，升温至6(TC，然后慢慢滴加氯磺酸248.66g (2.13mol)，滴加完毕，保持在60'C下继续反应lh;分次加入无水碳酸钠328.60g G.lOmol)，保持在60。C下继续反应3h;冷却至室温后，加入800ml水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，得6,7-二氟-l-甲基-4-氧代-lH， 4H-硫氮杂环丁烷并喹啉-3-羧酸乙酯262.15g，产率87.21%，熔点207.1-208/TC 。步骤3 :制备6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-111,411-硫氮杂环丁垸并喹啉-3-羧酸在2000ml的三口瓶中依次加入6,7-二氟-l-甲基-4-氧代-lH， 4H-硫氮杂环丁垸并 喹啉-3-羧酸乙酯262.15g (0.85mol)、离子液体BF41000ml ，无水碳酸钠 316.24g (2.04mol)，搅拌均匀后，降温到O'C后，慢慢滴加无水哌嗪219.66g (2.55mol), 滴加完维持在0-5"C反应2h，然后室温反应10h;然后小于8(TC下减压回收哌嗪，待无哌 嗪流出后，加入水200ml,回流反应5h后，冷至室温，用洗盐酸调节pt^7,加入500ml 水稀释后，过滤，滤饼用水洗涤，得6-氟-1-甲基-4-氧代-7- (l-哌嗪基)-111，411-硫氮 杂环丁垸并喹啉-3-羧酸256.64g，产率86.42%。步骤4 :制备6-氟-1-甲基-7--4-氧代-4/f-噻嗪-喹啉-3-羧酸在21^的三口烧瓶中依次加入6-氟-1-甲基-4-氧代-7- (l-哌嗪基)-1H，4H-硫氮杂 环丁垸并喹啉-3-羧酸256.64g (0.73mol)，离子液体BF4 1000ml，无水碳酸 钠114.50g (1.08mol); (TC下滴加DMDO-Brl56.33g C0.81mo1)，同温反应2h后用稀盐酸 调节pH值3 4，然后加水600ml，过滤，滤饼用水洗涤，得淡黄色6-氟-l-甲基-7--4-氧代本文档来自技高网...
【技术保护点】
普卢利沙星的制备方法，包括如下步骤： 步骤１：以下式（Ⅲ）化合物［（３，４－二氟苯基）氨基］（乙硫基）亚甲基丙二酸二乙酯为起始原料，二甲苯或离子液体作为反应介质，路易斯酸为催化剂，用分馏或氮气鼓泡蒸馏除醇技术， ＊＊＊ （Ⅲ） 合成下式（Ⅳ）化合物６，７－二氟－４－羟基－２－（乙硫基）喹啉－３－甲酸乙酯； ＊＊＊ （Ⅳ） 原料投料比以摩尔数计，化合物Ⅲ∶离子液体或二甲苯∶催化剂＝１∶５～１２∶０．００５～０．０５； 步骤２：用式（Ⅳ）化 合物在离子液体中依次和醋酸酐、氯磺酸、碳酸钠经多次投料“一锅法”反应合成式（Ⅱ）化合物；原料投料比以摩尔数计，化合物Ⅳ∶醋酸酐∶氯磺酸∶碳酸钠＝１∶１．１～１．５∶２．０～２．５∶３．０～４．０； 步骤３：将式（Ⅱ）化合物和下式（Ⅴ） 哌嗪在离子液体中进行取代反应， ＊＊＊ （Ⅴ） 生成相应的下式（Ⅵ）化合物， ＊＊＊ （Ⅵ） 式（Ⅵ）化合物经水解后得到下式（Ⅶ）化合物， ＊＊＊ （Ⅶ） 原料投料比以摩尔数计，化合物Ⅱ∶离子液体∶ 无水碳酸钠∶无水哌嗪＝１∶５～７∶２～３∶２．５～５．０； 步骤４：将式（Ⅶ）化合物与下式（Ⅸ）化合物反应得到式（Ⅰ）化合物普卢利沙星， ＊＊＊ 原料投料比以摩尔数计，化合物（Ⅶ）∶离子液体∶无水碳酸钠∶ＤＭＤＯ－Ｂｒ＝１ ∶８～１０∶１．２～１．５∶１．１～１．５。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘睿斌，刘俊敏，苏其果，李强，李荣，陈立虹，罗川萍，
申请(专利权)人：重庆科瑞制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]
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