一种西他沙星的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种西他沙星的合成方法，包括以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸为起始原料，通过一系列的酰化、酯化、取代、环合、取代、脱保护基等步骤，制备了7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，即西他沙星。该方法成本较低，操作简单，反应温和，反应收率高，产品纯度高，适合工业化大生产的要求。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种西他沙星的合成方法，包括以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸为起始原料，通过一系列的酰化、酯化、取代、环合、取代、脱保护基等步骤，制备了7-庚-5-基]-8-氯-6-氟-1--1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，即西他沙星。该方法成本较低，操作简单，反应温和，反应收率高，产品纯度高，适合工业化大生产的要求。【专利说明】
本专利技术涉及一种新的西他沙星的制备方法，属于化学药物制备新工艺领域。
技术介绍
西他沙星(Sitafloxacin )是日本第一制药三共株式会社继左氧氟沙星之后，新开发的一种强力广谱喹诺酮抗菌药，用于治疗严重难治性感染性疾病和耐药菌引起的细菌感染。西他沙星由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，具有良好的药代动力学特点，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星不仅不仅对革兰氏阴性菌有抗菌活性，且对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见的耐喹诺酮类菌株也具备良好杀菌作用。西他沙星口服吸收好，生物利用率大于70%,组织分布广，在中枢神经系统外的许多组织中的药物浓度均高于血清浓度。因此，西他沙星有望成为治疗呼吸道，泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。 西他沙星化学名为:7-庚-5-基]-8-氯-6-氟-1- -1，4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。结构式如下:【权利要求】1.一种西他沙星(式I)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，2，4，5-三氟-3-氯苯甲酸(式II)、草酰氯、三乙胺、N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯、乙酸的摩尔比为1:1.1:1.2:1:1.1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺DMF，其体积是2，4，5-三氟-3-氯苯甲酸(式II)重量的3.0~3.5倍(v/m，单位mL/g)，反应温度为35~45°C。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，二氯甲烷体积是步骤(a)中DMF体积的0.5~0.8倍，反应在50~55°C下进行。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中的具体操作是:将(IR，2S)-㈠-Cis-1-氨基-2-氟环丙烷的对甲苯磺酸盐和二氯甲烷混合，降温至-10~0°C，搅拌，缓慢滴加三乙胺，控制温度在0°C以下，滴加完毕，保温搅拌15~20min，将该溶液加入到步骤(b)反应液中，于30~40°C继续反应I~2h ;所述“后处理”是指:在反应完毕后，加水和二氯甲烷，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用石油醚搅拌分散，抽滤，洗涤，干燥得式V化合物。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)中，所述“混合溶剂”是指DMF:乙腈=1:4( v/v)，无水碳酸钾与式V化合物的摩尔比为1.3~1.4:1，该步反应在30~40°C搅拌下进行。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(e)中，所述三乙胺、(s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺庚烷与式V化合物的摩尔比为1.3~1.4:1.1~1.2:1，且该步反应温度控制在65~70°C。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(f)中，浓盐酸所含的氯化氢与式VII化合物的摩尔比为3~4:1，且滴加盐酸完毕之后，先在O~5°C反应lh，再缓慢升温至45~50°C，继续反应2~3h ;所述“后处理”为:减压回收绝大部分溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层后，依次用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇/氨水(2:1，v/v)，在35~40°C搅拌溶解，加活性炭脱色，抽滤，滤液中加入上述混合溶剂体积0.5~0.9倍量的丙酮，降温至O~5°C，冷却析晶，抽滤，干燥得淡黄色固体的西他沙星粗品O9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(g)中，所述“精制”过程为:向西他沙星粗品中加入 其重量8~9倍(v/m)的无水乙醇/氨水(2:l,v/v),在35~40°C搅拌溶解，加活性炭脱色，抽滤，滤液中加入上述混合溶剂体积0.6倍量的丙酮，或者其0.5倍量的甲基乙基酮，降温至O~5°C，冷却析晶，抽滤，滤饼在40~45°C条件下减压干燥12h以上，得西他沙星1.5水合物精制品。【文档编号】C07C229/34GK103524487SQ201310452536【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月29日 优先权日:2013年9月29日 【专利技术者】车晓明, 闵涛, 史为龙, 张峰, 薛峪泉 申请人:南京优科生物医药研究有限公司, 南京优科制药有限公司, 南京优科生物医药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西他沙星（式I）的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（a）将2,4,5?三氟?3?氯苯甲酸（式II）与草酰氯反应，生成2,4,5?三氟?3?氯苯甲酰氯（式III）；（b）将三乙胺和N，N?二甲氨基丙烯酸乙酯溶解于二氯甲烷，滴加到上述式III化合物的溶液中反应，得到式IV化合物，反应完毕，冷却至室温，向反应液中加入乙酸酸化；（c）滴加(1R，2S)?(?)?cis?1?氨基?2?氟环丙烷溶液，搅拌反应，经过后处理，得到式V化合物；（d）将式V化合物溶解于DMF/乙腈的混合溶剂，加入无水碳酸钾，进行环合反应，得到式VI化合物；（e）向上步反应液直接加入三乙胺和（s)?(?)?7?叔丁氧羰基氨基?5?氮杂螺[2.4]庚烷（式b），搅拌反应完全，减压回收溶剂得到式VII化合物；（f）将VII化合物用异丙醇溶解，滴加浓盐酸，反应完全，经后处理得到式I化合物粗品；（g）将式I化合物粗品通过使用包含无水乙醇和氨水的重结晶溶剂，得到式I化合物精制品，为西他沙星1.5水合物。54730dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：车晓明，闵涛，史为龙，张峰，薛峪泉，
申请(专利权)人：南京优科生物医药研究有限公司，南京优科制药有限公司，南京优科生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：