一种西他沙星化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种西他沙星化合物及其制备方法，本发明专利技术得到的西他沙星晶体，具有的优点：纯度高，稳定性好。本发明专利技术还涉及使用这种西他沙星化合物制造治疗细菌感染类药物中的应用。

Ciprofloxacin compound

The invention belongs to the technical field of medicine, and in particular relates to a compound of enrofloxacin and a preparation method thereof. The present invention also relates to the use of such a compound for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及西他沙星水合物及其制备方法，本专利技术还涉及使用这种西他沙星水合物组合物治疗细菌感染类药物中的应用。
技术介绍
西他沙星（sitafloxacin）是日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌药物，临床用其3/2水合物。西他沙星是一种新型口服、具有广谱抗菌活性的N-1-氟环丙基新型喹诺酮类抗菌药，对需氧性或厌氧性革兰阳性菌及革兰阴性菌、支原体属及衣原体属等具有广谱抗菌作用。西他沙星的中文别名：7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸结构式如下：西他沙星化合物具有三个手性碳原子，其具有1个对映异构体和6个非对映异构体，确定其药用的化合物的绝对构型对于保证用药安全具有重要意义。现有技术中公开了西他沙星的多晶型，例如CN103539776A公开了西他沙星的3/2水合物的绝对构型。在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的西他沙星杂质个数较多，杂质总量较高。本专利技术得到的西他沙星，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。
技术实现思路
本专利技术的一个目的，公开了一种西他沙星化合物晶体。本专利技术的另一个目的，公开了西他沙星化合物晶体的制备方法。本专利技术的又一个目的，公开了西他沙星的药物组合物。本专利技术还公开了西他沙星的化合物晶体在制造治疗细菌感染类药物中的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术提供了一种西他沙星化合物，该西他沙星化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，本专利技术中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。本专利技术的另外一个目的，公开了西他沙星化合物晶体的制备方法，文献报道，西他沙星有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同;杂质的数量及总量较大。本专利技术人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的西他沙星晶体的质量关系，通过将西他沙星在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后加入分阶段降温，得到本专利技术西他沙星化合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该西他沙星化合物晶体具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃,DMF等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。具体包括下列步骤：西他沙星加入5-7倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=4-6：0.5-1：1-2的混合液中，加热至40℃-45℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3-4小时，10℃-15℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述西他沙星化合物晶体。所用西他沙星，根据现有文献提供的方法合成，合成的西他沙星的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。本专利技术的又一个目的，提供了包含西他沙星化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的西他沙星的组合物。本专利技术的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本专利技术化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。本专利技术还提供了西他沙星化合物晶体在制造治疗细菌感染类药物中的应用。稳定性试验专利技术人对本专利技术的西他沙星化合物晶体的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质(光学异构体)。。外观，含量无显著改变。结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，光学异构体、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。具体实施方式：下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本专利技术。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。本专利技术中所用的西他沙星，根据现有文献J.Med.Chem.1994，37，3344-3352提供的方法合成，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证。实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克西他沙星和1200ml的乙醇-乙酸-水(4：0.5：1)混合液，开动搅拌，加热升温加热至40℃-45℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3小时，10℃-15℃，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述西他沙星化合物晶体,172.6克。纯度99.94%，光学异构体0.05%。实施例2在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克西他沙星和1400ml的乙醇-乙酸-水(6：1：2)混合液，开动搅拌，加热升温加热至40℃-45℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3小时，10℃-15℃，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述西他沙星化合物晶体,172克。纯度99.90%，光学异构体0.06%。实施例3含有西他沙星化合物的胶囊处方：西他沙星85克，丙二醇3.5ml，淀粉145克，制成1000粒。工艺：将西他沙星、淀粉，用20%丙二醇水溶液润湿，混匀后过筛制粒，55℃干燥，整粒，填充胶囊。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示西他沙星化合物，                      （Ⅰ）   所述西他沙星化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，谱线号2θ（度）晶面间距（d）I/I015.52010.65022526.5308.97502037.9807.58041048.7606.92101059.4006.503190611.4706.251740713.4805.923015814.8505.504550916.9405.1016691017.6204.1237101120.0403.9406111221.1203.8907251321.3503.6190251422.0403.5382251523.8203.2004901624.1403.1809101724.6203.154391826.9402.886951928.6002.679552θ衍射角的误差为±0.2。

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示西他沙星化合物，
（Ⅰ）
所述西他沙星化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
谱线号2θ（度）晶面间距（d）I/I015.52010.65022526.5308.97502037.9807.58041048.7606.92101059.4006.503190611.4706.251740713.4805.923015814.8505.504550916.9405.1016691017.6204.1237101120.0403.9406111221.1203.8907251321.3503.6190251422.0403.5382251523.8203.2004901624.1403.1809101724.6203.154391826.9402.886951928.60...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，
申请(专利权)人：天津汉瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12