本发明专利技术公开了一种左氟沙星的制备方法，包括如下步骤：将左氟羧酸在水中，与Ｎ－甲基哌嗪反应，然后从反应产物中收集左氟沙星。本发明专利技术的方法，以水作溶剂，成本低，对环境污染小，是经济环保的最佳优择，反应终了将水蒸出进行回收套用，大大降低了废水处理量，节约了水资源，进一步降低了成本，反应制得的产品左氟沙星颜色浅，吸光度好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及第四代氟喹诺酮药物左氟沙星的一种合成工艺。
技术介绍
左氟沙星(Levofloxacinl))化学名为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基 -10-苯并恶嗪-6-羧酸，是 由曰本第一制药株式会社开发成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物，1994年 首先在日本上市。目前已在80多个国家和地区获准上市。1995年我国卫生 部批准进口日本的左旋氧氟沙星的原料药及制剂。左氟沙星是我国第一个 获得批准生产的第四代氟喹诺酮类抗菌药物，属于国家基本药物，其具有 抗菌谱广、毒性低的特点，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及部分厌氧菌 均具有抗菌作用，其抗菌强度是氧氟沙星的2倍，是右氟沙星的8-128倍，毒 性比氧氟沙星低，在临床上广泛用于呼吸道感染、尿道感染、妇科感染、 肝道感染、眼科感染及肠道感染的治疗。左氟沙星的结构如下对于左氟沙星的律IJ"备，目前主要有四种方法方法一专利US2003130507A1、 US4382892和CN1687074A公开以左氟羧酸为原料，在极性溶剂如二甲亚砜、N， N-二甲基乙酰胺、乙二醇单 乙醚或异丁醇中与N-甲基哌嗪(3)反应制备左氟沙星，反应通式如下O方法二专利US2008097095A1公开以左氟羧酸(2)为原料,在极性 溶剂正丁醇中与N-甲基哌嗪(3)在120-125度反应制备左氟沙星，反应通 式如下方法三文献(左旋氧氟沙星不对称合成新方法研究，药学学报，1998， 33 (11) ， 828-831)报道以左氟羧酸(2)为原料，在极性溶剂吡啶中与N-甲基哌嗪(3)回流反应制备左氟沙星4方法四专利EP0368410A2公开的方法先将左氟羧酸(2)用三氟化硼 乙醚络合物转化成中间体(4)，再在极性溶剂二甲亚砜中与N-甲基哌嗪(3) 反应制备左氟沙星'以上四种方法均用极性溶剂做反应溶剂，这些极性溶剂沸点均较高， 回收难度大，同时会环境具有一定危害。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的，以克服现有技术 存在的上述缺陷。本专利技术的方法，包括如下步骤将左氟羧酸(2)在水中，与N-甲基哌 嗪在50 125'C反应5 24小时，然后从反应产物中收集左氟沙星(1); 左氟羧酸在水中的浓度为10 0. 2g/mL; N-甲基哌嗪的摩尔f量是左氟羧酸(2)的0.9-8倍；优选的，在反应体系中加入碱性物质，碱性物质的存在，可以促进反应，因为其吸附了反应中生成的HF，推动了反应平衡向右移动，从而提高了反 应效率，增加了反应转化率，同时可以降低甲哌的用量，碱的摩尔用量与 左氟羧酸(2)的摩尔用量的比值X为0<X《3;所述的碱性物质包括有机碱或无机碱，优选的为三乙胺、吡啶、甲酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾； 反应通式如下(2) (1) 。本专利技术的方法，以水作溶剂，成本低，对环境污染小，是经济环保的 最佳优择，反应终了将水蒸出进行回收套用，大大降低了废水处理量，节约 了水资源，进一步降低了成本，反应制得的产品左氟沙星颜色浅，吸光度 好。 ' 具体实施例方式实施例1将左氟羧酸(2) 100克用100毫升水(lg/mL)混合后，再加入N-甲基 哌嗪107克(左氟羧酸的3倍)，100'C反应20小时。蒸干溶剂。浓縮物用氯 仿和氨水溶解后分出有机层，水层再用氯仿提取二次，合并有机部分，回 收氯仿后得到淡黄色固体，用酒精精制后得到淡黄色固体108g，收率:82.0%。熔点224-2260C。 MS(ESI): (MW) 362iH國NMR(CDCl3): 8.65(s，lH)， 7.47(d，J=12.2Hz，lH)， 4.66(d，lH)， 4.42(m， 2H), 3.31画3.41(m，4H), 2.51(s,4H)， 2.32(s,3H)， 1.56(d，3H)。 D20=—96.7。(c=0.027，CH3OH)。元素分析，实测值(％): C58.40, H5.88, N11.33, F5.11;理论值(％): C 58.32， H5.72， N 11.34， F5.13。实施例2将左氟羧酸(2) 100克用10毫升水(10g/mL)混合后，再加入N-甲基 哌嗪285克(左氟羧酸的，8倍)，125'C反应15小时。蒸干溶剂。浓縮物用氯 仿和氨水溶解后分出有机层，水层再用氯仿提取二次，合并有机部分，回 收氯仿后得到淡黄色固体，用酒精精制后得到淡黄色固体108g，收 率:82.0%。实施例3将左氟羧酸(2) 100克用200毫升水(0.5g/mL)混合后，再加入N-甲 基哌嗪32克(左氟羧酸的0.9倍)，IO(TC反应24小时。蒸干溶剂。浓縮物 用氯仿和氨水溶解后分出有机层，水层再用氯仿提取二次，合并有机部分， 回收氯仿后得到淡黄色固体，用酒精精制后得到淡黄色固体98g，收 率:74.4%。实施例4将左氟羧酸(2) 100克用200毫升水(0.5g/mL)混合后，再加入N-甲 基哌嗪32克(左氟羧酸的0.9倍)，三乙胺(FW: 101) 36克(左氟羧酸的1 倍)，10(TC反应14小时。蒸干溶剂。浓縮物用氯仿和氨水溶解后分出有机层，水层再用氯仿提取二次，合并有机部分，回收氯仿后得到淡黄色固体，用酒精精制后得到淡黄色固体102.8g，收率:78.1°/<>。实施例5将左氟羧酸(2) lt)0克用50毫升水混合后，再加入N-甲基哌嗪71 克(左氟羧酸的2倍)，100'C反应20小时。蒸干溶剂。浓縮物用氯仿和氨水 溶解后分出有机层，水层再用氯仿提取二次，合并有机部分，回收氯仿后 得到淡黄色固体，用酒精精制后得到淡黄色固体105.7g，收率:80.3%。实施例6将左氟羧酸(2) 100克用50毫升水混合后，再加入N-甲基哌嗪71 克(左氟羧酸的2倍)，乙酸钠(FW: 82) 58克(左氟羧酸的2倍)，IO(TC反 应12小时。蒸干溶剂。浓縮物用氯仿和氨水溶解后分出有机层，水层再用 氯仿提取二次，合并有机部分，回收氯仿后得到淡黄色固体，用酒精精制 后得到淡黄色固体lllg,收率:84.3%。实施例7将左氟羧酸(2) 100克用500毫升水(0，2g/mL)混合后，再加入N-甲 基哌嗪107克(左氟羧酸的3倍)，10(TC反应20小时。蒸干溶剂。浓缩物用 氯仿和氨水溶解后分出有机层，水层再用氯仿提取二次，合并有机部分， 回收氯仿后得到淡黄色固体，用酒精精制后得到淡黄色固体110g,收 率:83.5%。实施例8将左氟羧酸(2) 100克用500毫升水(0.2g/mL)混合后，再加入N-甲 基哌嗪107克(左氟羧酸的3倍)，吡啶84克(左氟羧酸的3倍)，8(TC反应 20小时。蒸干溶剂。浓縮物用氯仿和氨水溶解后分出有机层，水层再用氯仿提取二次，合并有机部分，回收氯仿后得到淡黄色固体，用酒精精制后得到淡黄色固体110g，收率:83.5%。实施例9将左氟羧酸(2) 100克用100毫升水(lg/mL)混合后，再加入N-甲基 哌嗪71克(左氟羧酸的2'倍)，碳酸钾73.7克(左氟羧酸的1.5倍)，IO(TCIO 小时。蒸干溶剂。浓縮物用氯仿和氨水溶解后分出有机层，水层再用氯仿 提取二次，合并有机部分，回收氯仿后得到淡黄色固体，用酒精精制后得 到淡黄色固体lllg本文档来自技高网...
【技术保护点】
左氟沙星的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将左氟羧酸在水中，与Ｎ－甲基哌嗪反应小时，然后从反应产物中收集左氟沙星。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵建宏，高艳，池正明，李海滨，
申请(专利权)人：上海右手医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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