一种制备普卢利沙星的新途径，是以４－溴甲基－５－甲基１，３－二氧杂环烯戊二酮为起始原料，先与呱嗪加成得到５－甲基－４－哌嗪甲基－１，３－二氧杂环烯戊烯二酮，再与６，７－二氟－１－甲基－４－氧代－４Ｈ－［１，３］硫氮杂环丁烷并［３，２－ａ］喹啉－３－羧酸反应生成普卢利沙星。该方法工艺简单、产品纯度高，收率高。其粗品纯度即可达到９７．５％以上，经提纯可待高纯的普卢利沙星。产品总收率在５８％以上，以现有工艺收率提高４５％以上，是一条更具有工业价值的工艺路线。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术与医药用杂环化合物的制备技术有关，更具体地说是关于普卢利沙星的生产技术。
技术介绍
下列定义适用于整个说明书与权利要求书。普利沙星＝(±)-6-氟-1-甲基-7--4-氧代-4H-硫氮杂环丁烷并喹啉-3-羧酸；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；国内外专利文献报道，合成式(I)化合物的路线，按起始原料的不同可分为三类 (1)JP60-73885等，专利是以2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料；(2)WO93-25532 CN1033055等专利是以3，4-二氟苯胺为起始原料； (3)WO94-4506 CN1033055等专利是以2-氨基-4，5-二氧苯甲酸为起始原料。三种路线的共同点是在合成出式(IV)化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H硫氮杂环丁烷并硅啉-3-羧酸乙酯之后， 再按CN1033055、JP87-28155的方法，要经过与哌嗪缩合，再酯水解得到化合物(V)， 尔后，化合物(V)与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮反应得到(I)式化合物。这些方法的共同缺陷是(1)工艺繁琐，收率低，如果以(IV)式化合物计算其收率也只有40％左右；(2)因普卢利沙星具有对酸、盐的不稳定性。按上述方法合成的普卢利沙星粗品，纯度低，结晶后处理复杂，很难得到较高纯度的产品，工艺稳定性差，不太合适工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是，提供一种适合工业化生产，工艺简单，产品纯度高，收率高的制备(±)-6-氟-1-甲基-7--4-氧代-4H-硫氮杂环丁烷并喹啉-3-羧酸的新途径。本专利技术提供的制备方法包括(1)以下式(VI)的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮为起始原料， 与下式的呱嗪进行加成反应， 生成相应的式(II)化合物5-甲基-4-呱嗪甲基1，3-二氧杂环烯戊二酮， 最好在合适的像DMF一类的溶剂中进行，并用氯仿一类的有机溶剂提取反应生成的(II)式化合物粗品。再在合适的溶剂如乙酸乙酯-石油醚一类溶剂中精制得到(II)式固体化合物。用薄层色谱、元素分析、红外、核磁共振法对该化合物的结构进行了鉴定。将得到的(II)式化合物与下式(III)的6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-硫氮杂环丁烷并喹啉-3-羧酸反应， 最好在合适的像DMF一类溶剂中进行及在碱生条件下反应，得到类白色的普卢利沙星粗品。再在合适的像乙腈类溶剂中进行精制，其收率可达到73％以上，其熔点在220℃(分解)。式(III)化合物可以由市售的式(IV)化合物经水解获得，在醋酸等溶剂中，以硫酸为催化剂进行水解。(IV)式化合物是公知化合物，其合成方法可参照JP85-73885、WO92-25532、WO94-4506等文献资料进行制备。目前已经是工业化商品。本专利技术的优点是很明显的，具有工艺简单，产品纯度高，收率高等优点，本专利技术工艺得到的普卢利沙星，其粗品纯度就在97.5％以上，经过简单处理即可得到高纯的普卢利沙星产品，产品总收率在58％以上。具体实施例方式下面再用一个实际例子对本专利技术作进一步说明。实施例1，制备6，7-二氟-1-甲基-4-氧化-4H-硫氮杂环丁烷并硅啉-3-羧酸向500ml三口瓶中依次加入36g6，7-二氟-1-甲基-4-氧化-4H-硫氮杂环丁烷并硅啉-3-羧酯乙酯，200ml冰醋酸、30ml浓盐酸、20ml水，加热回流12小时，反应毕，减压浓缩近干，加入500ml冰水，有白色固体析出，抽滤，用50ml X2冰水洗涤，真空60℃干燥，得26.5g白色固体粉末为中间体III，收率94％。实施例2，制备5-甲基-4-哌嗪甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮向500ml三口瓶中依次加入34.4g无水呱嗪，100mlDMF、室温搅拌至溶解，滴加4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯二酮的DMF溶液(19.3g/50ml)，滴毕继续室温反应2小时，反应毕过滤，滤液加入1000ml冰水，用250ml×2氯仿提取，合并有机层用500ml×3冰水洗涤，无不干燥，减压浓缩近干得18g红色固体为式(II)化合物粗品。精制用乙酸乙酯一石油醚重结晶得到淡红色固体，mp＝87.5-90℃；质量控制标准TLC展开剂为甲醇∶氯仿∶三乙胺＝1∶3∶0.1，薄层析后，60度干燥1小时，用碘-碘化钾-硝酸铋钾显色，Rf＝0.3。元素分析(％)(C9H14N2O3)计算值(％) C54.55％，H7.07％，N7.07％，O24.24％实测值(％) C54.44％，H7.08％，N7.06％，O24.34％IR分析(KBr)v(cm-1)1822，1730(羰基)。核磁共振(D2O)2.28(3H)，3.32-4.25(8H)，4.52(2H)。实施例3、制备普卢利沙星向500ml三口瓶中依次加入30g碳酸氢钾、200mlDMF、搅拌10分钟，加入14.1g式(III)化合物，室温搅拌1小时，再加入18式(II)化合物，50℃反应3小时，TLC监控(展开剂氨仿∶甲醇＝92.8)，式(III)化合物基本消失为反应终点。反应毕，加入1000ml冰水，有白色固体析出，抽滤，用大量冰水洗涤，真空25℃干燥，得到21.2g类白色固体为普卢利沙星粗品。精制21.2普卢利沙星粗品，用400ml乙腈50℃溶解，冷到室温，静置过夜，有大量固体析出，抽滤，用30ml×2冷乙腈洗涤，真空20℃干燥17.8普卢利沙星精品，收率73％。按照起始原料6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-硫氮杂环丁烷并喹啉-3-羧酸乙酯计算其收率为68.7％，熔点220℃(分解)。元素分析 IR 1HNMR 权利要求1.一种制备化合物(I)的方法， 其特征在于包括以下步骤(1)以下式(VI)的4-溴甲基-5-甲基1，3-二氧杂环戊烯二酮为起始原料， 与下式(XII)的哌嗪进行加成反应， 生成相应的式(II)化合物5-甲基-4-哌嗪甲基-1，3-二氧杂环烯戊烯二酮，2.将得到的(II)式化合物与下式(III)的6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-硫氮杂环丁烷并喹啉-3-羧酸反应， 得到化合物(I)。全文摘要一种制备普卢利沙星的新途径，是以4－溴甲基－5－甲基1，3－二氧杂环烯戊二酮为起始原料，先与呱嗪加成得到5－甲基－4－哌嗪甲基－1，3－二氧杂环烯戊烯二酮，再与6，7－二氟－1－甲基－4－氧代－4H－硫氮杂环丁烷并喹啉－3－羧酸反应生成普卢利沙星。该方法工艺简单、产品纯度高，收率高。其粗品纯度即可达到97.5％以上，经提纯可待高纯的普卢利沙星。产品总收率在58％以上，以现有工艺收率提高45％以上，是一条更具有工业价值的工艺路线。文档编号C07D513/04GK1583757SQ20041002427公开日2005年2月23日 申请日期2004年6月16日 优先权日2004年6月16日专利技术者王法平, 李晓翔 申请人:山东中科泰斗化学有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备化合物（Ⅰ）的方法，＊＊＊（Ⅰ）其特征在于包括以下步骤：（１）以下式（Ⅵ）的４－溴甲基－５－甲基１，３－二氧杂环戊烯二酮为起始原料，＊＊＊（Ⅵ）与下式（Ⅻ）的哌嗪进行加成反应，＊＊＊ （Ⅶ）生成相应的式（Ⅱ）化合物５－甲基－４－哌嗪甲基－１，３－二氧杂环烯戊烯二酮，＊＊＊（Ⅱ）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王法平，李晓翔，
申请(专利权)人：山东中科泰斗化学有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。