一种新的抗病毒活性化合物９－｛２－［双（特戊酰氧基甲氧基）磷酰甲氧基］乙基｝腺嘌呤葡萄糖醛酸盐化合物，是由９－｛２－［双（特戊酰氧基甲氧基）磷酰甲氧基］乙基｝腺嘌呤和葡萄糖醛酸在有机溶剂中进行成盐反应，并在醇或醚存在下结晶析出９－｛２－［双（特戊酰氧基甲氧基）磷酰甲氧基］乙基｝腺嘌呤葡萄糖醛酸盐白色晶体。制备工艺简单，易于控制，成本低，其收率高达９０％以上。实验表明该化合物具有吸湿性小，对光、热、湿度环境等稳定性好。具有显著抗病毒和良好的保肝、护肝双重功效，可作为制备抗肝炎病毒治疗的优选药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药用杂环化合物领域，更具体地说是关于核苷酸类似物阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐化合物及其制造技术。
技术介绍
下列定义适用于整个说明书和权利要求书。PMEA＝阿德福韦(Adefovir)，化学名为9-腺嘌呤；AD＝AdefovirDipivoxil，阿德福韦的双新戊酰氧基甲酯；化学名为9-{2-乙基}腺嘌呤；GLU＝葡萄糖醛酸D-Glucuronicacid；AD-GLU＝阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐；AD-F＝阿德福韦酯富马酸盐。核苷酸类似物阿德福韦酯(AdefovirDipivoxil，简称AD)是母体化合物9-乙基}腺嘌呤)，它对HIV，HBV等病毒具有较强的抗病毒活性和抗耐药性。用于治疗各种类型的乙型肝类，目前还没有发现对阿德福韦酯耐药性的变株，非常具有临床价值。葡萄糖醛酸(D-Glucuronic acid，简称GLU)是目前临床常用整合解毒剂药物，它具有多种药理功效。它可降低肝脏淀粉酶活性，抑制糖原分解，使肝糖果原量增加，脂肪贮量减少，并能与肝内及肠内的毒素结合转变为无毒的葡萄糖醛酸结合物而排出体外，故有保肝及解毒作用。但是葡萄糖醛酸在应用抗病毒方面的能力远远不够。AD和PMEA在下述文献中有叙述US4724233，US4808716，EP481214，Benzaria等Nucleosides and Nulcleotide(1995)14(3-5)563-565，Holy等Collect.Czech.Chem.(1989)542190-2201和522801-2809，Rosenberg等，Collect.Czech.Chem.(1988)532753-2777，Starrett等，Antiviral Res.(1992)19267-273，和J.Med.Chem.(1994)371857-1864.AD，仅以无定性形式提供，稳定性差不适合做成给药物形式。W09904774报道了AD的无水结晶(形态1)，水合形(形态2)，甲醇溶剂形(形态3)，富马酸盐或者复合物(形态4)，半硫酸盐或者复合物，氢溴酸盐或者复合物，硝酸盐或者复合物，甲磺酸盐或者复合物，乙磺酸盐或者复合物，β-萘磺酸盐或者复合物，α-萘磺酸盐或者复合物，(S)-樟脑磺酸盐或者复合物，琥珀酸盐或者复合物，马来酸盐或者复合物，抗坏血酸盐或者复合物，烟酸盐或者复合物。其中适合作药物的形态有AD的无水结晶(形态1)和AD的富马酸盐(形态4)。这些形态，在普通条件下放置，相对来说也不够稳定。其中无水结晶AD，在自然的条件下容易转化为含有结晶水的形态2，AD富马酸盐的形态4，在自然条件下具有一定的吸湿性，从而影响质量。AD和简单的有机酸、无机酸盐等形式可用来抗病毒治疗乙型病毒肝炎，但无保肝和护肝的作用；葡萄糖醛酸具有显著的保肝作用和一定的抗病毒活性。对于肝炎患者来说，既需要抗病毒治疗，又需要护肝和保肝治疗。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种稳定性好，且具有抗病毒活性和保肝护肝双重作用的阿德福韦酯的葡萄糖醛酸盐(简称AD-GLU)的新化合物。本专利技术的另一个目的是提供了这种阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供具有抗肝炎病毒活性和保肝护肝作用的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的AD-GLU化合物的活性成分，以及药学上可接受的载体。本专利技术所制备的阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐化合物，其结构式为 化学名为9-{2-乙基}腺嘌呤葡萄糖醛酸盐。该化合物可用于制备抗肝炎病毒治疗的药物，并具有保肝护肝作用。用元素分析、热重分析、差热分析，红外光谱等方法测定了本专利技术所制备的阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐化合物的物化特性阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐为白色晶体，mp94-95℃，分子式为C26H42N5O15P。化合物元素分析由C、H、N、O、P组成(％)C H N O P计算值(％) 44.856.3210.06 34.52 4.50测量值(％) 44.836.3310.04 34.55 4.48用差热分析(DSC)，如附图2所示，在93.8℃有峰，该峰为熔点峰。用热重分析(TG)，如附图3所示，在132.1℃开始分解。该化合物的红外吸收光谱如附图1所示(Cm-1，KBr)3336，3213，2916，1755，1692，1611，1482，1420，1281，1258，1142，1055，1025，960，898，852，768，568。本专利技术所述的阿德福韦酯葡萄糖醛盐可以由PMEA为起始物料先制成阿德福韦酯。再通过阿德福韦酯与葡萄糖醛酸直接作成盐反应来制备。PMEA可参照US4724233、EP048241和J.Med.Chem(1994)371857-1864等文献资料，和CN200410024276.X专利中所公开的方法进行制备。阿德福韦酯与葡萄糖醛酸的成盐反应包括以下主要步骤(1)把阿德福韦酯与葡萄糖醛酸分别溶于一种有机溶剂中，再在室温下，将阿德福韦酯溶液与葡萄糖醛酸溶液，在搅拌下混合反应成盐。阿德福韦酯与葡萄糖醛酸的摩尔比为1-1.2∶1。其优选比例为1∶1。这里所说的有机溶剂可以从甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氧呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯或苯等有机溶剂中选择。(2)在室温和不断搅拌下，往阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐的反应液中慢慢加入醚溶剂并搅拌过夜，有固体析出，过滤，室温真空干燥，得到阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐的白色晶体。其收率达90％以上。这里所说的醚溶剂，它选自乙醚或石油醚，其加入量为反应混合液总量的3-5倍。在这里也可以不加入醚溶剂，在上述的制备方法中当阿德福韦酯与葡萄糖醛酸的摩尔比控制在1∶1时，成盐后的反应液，可在室温下直接真空浓缩至干，同样可以制得高收率的阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐。本专利技术制取的阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐，还可以以治疗上的有效量用于制备治疗抗肝炎病毒的药物组合物，其中包含有治疗有效量AD-GLU化合物的活性组分，以及药学上可以接受的载体。本专利技术提供的这种药物组合物中，通常含有成人可接受的阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐为13.5mg/片。服用时，每天一片，一个疗程时间为一年。本专利技术的药物组合物稳定性好，具有显著的抗病毒活性和良好的保肝护肝的双重功能。为了证明本专利技术阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐化合物的稳定性，用本专利技术的AD-GLU做了稳定性实验，并以W09904774报道的阿德福韦酯富马酸盐为对照。试验样品分别放与40℃、60℃，75％相对湿度，4000LX光照条件下，于10天、30天、60天取样用HPLC内标法测定含量，结果见表1 表1AD-GLU与AD-F稳定性对比 实验结果表明，AD-GLU在上述条件下表现出更好的稳定性。另外，还做了阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐的吸湿性实验，并与阿德福韦酯富马酸盐作了比较。阿德福韦酯富马酸盐是按W09904774报导的方法合成的高纯物作为对照品。各取试验品10克，分别放于75％相对湿度环境中，于10天，30天，60天称重。结果见表3。表3AD-GLU与AD-F吸湿性比较 实验表明，阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐在75％相对湿度环境中放置60天，吸湿性仍然很小，表现出很好的稳定性。进一步用大白鼠观察了本专利技术阿德福韦酯葡萄糖醛酸盐的保肝作用，并与阿德福韦酯及葡本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具抗病毒活性的化合物，其特征在于所说的抗病毒活性化合物为核苷酸类似物阿德福韦酸葡萄糖醛酸盐化合物，其结构式为：＊＊＊（１）化学名为９－｛２－［双（戊酰氧基甲氧基）磷酰甲氧基］乙基｝腺嘌呤葡萄糖醛酸盐；该化合物显示出如 下物化特征：（１）外观：白色晶体；（２）熔点：９３．５－９５℃；（３）元素分析（％）：ＣＨＮＯＰ计算值（％）４４．８５，６．３２，１０．０６，３４．５２，４．５０ 实测值（％） ４４．８３，６．３３，１０．０４，３４．５５，４．４８（４）分子式：Ｃ↓［２６］Ｈ↓［４２］Ｎ↓［５］Ｏ↓［１５］Ｐ（５）ＤＳＣ：９３．８℃有峰为熔点峰；（６）ＴＧ：１３２．１℃开始分解；（７）ＩＲ（ｃｍ↑［ －１］）：３３３６，３２１３，２９１６，１７５５，１６９２，１６１１，１４８２，１４２０，１２８１，１２５８，１１４２，１０５５，１０２５，９６０，８９８，８５２，７６８，５６８。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王法平，李晓翔，
申请(专利权)人：山东中科泰斗化学有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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