一种地西他滨的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种地西他滨的制备方法，所述制备方法包括以２－脱氧－Ｄ－核糖为原料，经特戊酰基保护后，在适量的催化剂三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下，与烷基化的５－氮杂胞嘧啶反应，再经水解制得地西他滨粗品，无需层析柱提纯，在适当的溶剂条件下重结晶制得纯的地西他滨。本发明专利技术地制备方法大幅提高了总收率，大大降低产品了成本，且更适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种可用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)的化合物的制备方法，主 要涉及。
技术介绍
本专利技术涉及的地西他滨(decitabine)化合物是一种核糖腺苷类衍生物，它通过 抑制DNA甲基转移酶，减少DNA的甲基化，从而抑制肿瘤细胞增殖以及防止耐药的发生，主 要用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)以及急性白血病等。 现有地西他滨的制备技术之一是以2_卤代-3-羟基-4羟甲基呋喃为起始原 料，与烷基化的5-氮杂胞嘧啶反应，经水解和层析柱提纯制得，参见A. Piskala， F. Sorm， Nucl.Acid Chem. ， 1978， 1， 435 禾口 M. W. Winkley， R. K. Robins, J. Org. Chem. ， 1970， 35，491。该方法的起始原料不容易从市场获得，且收率低，生产成本高，也不适合工业化生产。 现有地西他滨的制备技术之二是以2-脱氧-D-核糖为起始原料，经乙酰基保护 后，与烷基化的5-氮杂胞嘧啶，在大量的TMSOTf作用下反应，生产的产物经水解，层析柱 提纯和甲醇重结晶制得地西他滨，参见季竞竞等，地西他滨的合成，中国医药工业杂志， 2007， 38， 7， 468。该方法收率低，且生产成本高，原因之一是催化剂TMSOTf的用非常量大， 并且地西他滨产物需使用层析柱进行提纯，因此不适合大规模工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的地西他滨的制备方法，解决现有地西他滨生产技术 中制备工艺收率低、生产成本高、且不适合大规模工业化生产等问题。 本专利技术采用的技术方案是提供，所述制备方法以2-脱氧-D-核糖为原料，经特戊酰基保护后，在适量的催化剂TMSOTf的作用下，与烷基化的5-氮杂胞嘧啶反应，再经水解制得地西他滨粗品，无需层析柱提纯，在适当的溶剂条件下重结晶，制得纯的地西他滨。专利技术人惊喜地发现使用特戊酰基保护2-脱氧-D-核糖，使在后续的反应中，大幅减少了催化剂TMSOTf的用量，且反应选择性更高，从而也大大提高了反应收率。在寻找更适合工业化生产的制备方法中，专利技术人意外发现使用适当比例的匿SO和甲醇条件下重结晶，而不需使用层析柱提纯就能得到纯的地西他滨。 以下是本专利技术中所提及的名称的释义 Piv是特戊酰基； TMSOTf是三氟甲磺酸三甲基硅酯；地西他滨是decitabine。 本专利技术提供的具体技术方案是提供一种新的地西他滨制备方法，所述制备方法包 括以下步骤 a、2-脱氧-D-核糖(式i) 1当量，用吡啶溶解，0 5°C下滴加入3 5当量的C2-C10 酸或其酸酐，升温至反应温度为20 4(TC下反应2 3小时，除去溶剂，用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗涤，有机层除去溶剂，制得如式iiO的化合物，所述酸酐优选c4-c6带支链酸酐， 特别优选特戊酸酐，其产物如式ii的化合物为1，3，5-三-0-特戊酰基_2-脱氧-D-核糖； PivO'OPiv式i 式iiO Piv0 式M R是甲酰基或C2_C1Q酰基，优选C4_C6带支链酰基，特别优选特戊酰基； b、5-氮杂胞嘧啶(式iii)l当量加入六甲基二硅胺烷2 4当量，溶剂为吡啶，完全溶解后，加入催化量三甲基氯硅烷，升温至回流温度，反应3 4小时，除去溶剂，得2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式iv)。NH2 !)JHSiMe3Me3SiO' c、式ii0化合物1当量，加入2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式iv)l 1.5当量，共同溶解于二氯甲烷中，完全溶解后，冷却至0 5t:下滴加TMS0Tf0. 1 0. 3当量，滴加完毕升温至15 4(TC下反应2 3小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用二氯甲烷萃取，除去溶剂制得如式v0的化合物； NHSiMe3 I^HSiMe3PivO'式ii0 R是C2_C1Q酰基，优选C4_C6带支链酰基，特别优选特戊酰基(如式V的化合物)； d、式v0化合物用甲醇溶解，加入25%的甲醇钠溶液，20 4(TC下反应16 24小 时，过滤，制得地西他滨(式vi)粗品； e、地西他滨粗品lg，加入DMS0 3mL，升温至80690 °C溶解，分批缓慢加入无水甲醇，自然降温，搅拌16 24小时，制得纯的地西他滨(式vi);所述无水甲醇加入的体积是匿S0体积的1 5倍，优选2 3倍，特别优选2. 5倍。 提供本专利技术的制备工艺路线，能更清楚的描述本专利技术。<formula>formula see original document page 7</formula> 本专利技术提供的制备方法具有原材料易得、制备工艺总收率高、中间体无需分离、产 品成本低和更适合大规模工业化生产等明显有益的技术效果。具体实施例方式下面将结合实施例对本专利技术作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面地 理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。 实施例1 1， 3， 5-三-0-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖(式ii)的制备 2-脱氧-D-核糖20g(149. llmmol)的无水吡啶100mL溶液加至250mL三口瓶中， 0 5t:氮气保护下缓慢滴加特戊酸酐104. 97mL (517. 41mmo1)，滴加完毕升至室温反应2 3小时。TLC检测原料2-脱氧-D-核糖反应完全(二氯甲烷甲醇=8 : 1V/V)。减压 蒸除溶剂，残渣溶于400mL 二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次(200mLX2)，饱和盐 水洗涤两次(200mLX2)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，制得1， 3， 5-三-0-特戊酰基-2-脱 氧-D-核糖(式ii)57. 06g(收率99. 01% )，直接用于下步反应。 实施例2 2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-l，3，5-三嗪(式iv)的制备 5-氮杂胞嘧啶19. 94g(177. 89mmol)，新蒸六甲基二硅胺烷90. 14mL (427. 27mmo1) 和无水吡啶99. 70mL加至500mL三口瓶中，室温搅拌10 15min。室温下加入催化量的三 甲基氯硅烷1. 12mL(8. 89mmo1)，逐渐升温至110 120°C回流状态，保温反应3 4小时， 自然降至室温，减压蒸除溶剂，加入无水二氯甲烷200mL，常压蒸馏带走残留的溶剂。制得2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1， 3， 5-三嗪44. 71g(收率98. 01 % )，直接用于下步 反应直接用于下步反应。 实施例3 1- (3， 5- 二 -0-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖)_5_氮杂胞嘧啶(式v)的 制备 如实施例1所得的1，3，5_三-0-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖(式 ii)57. 06g(147. 64mmol)和如实施例3所得的2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1， 3， 5-三嗪(式iv)40.51g(157. 98mmol)溶于二氯甲烷360mL中，室温搅拌10 15min，之后 降温至0 5°C，5 10min内滴力口 TMS0Tf5. 34mL(29. 53,1)，同时控制反应温度在15 2(TC，滴加完毕，自然升至室温，并继续反应2. 5 3h， TLC检测原料1，3，5-三-0-特戊酰 基-2-脱氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地西他滨的制备方法，其特征在于包括以下步骤：　　ａ、２－脱氧－Ｄ－核糖（式ｉ）１当量，用吡啶溶解，０～５℃下滴加入３～５当量特戊酸酐，升温至反应温度为２０～４０℃下反应２～３小时，除去溶剂，用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗，二氯甲烷萃取液除去溶剂，制得１，３，５－三－Ｏ－特戊酰基－２－脱氧－Ｄ－核糖（式ｉｉ），　　＊＊＊；和　　ｂ、５－氮杂胞嘧啶（式ｉｉｉ）１当量加入六甲基二硅胺烷２～４当量，溶剂为吡啶，加入催化量三甲基氯硅烷，升温至回流温度，反应３～４小时，除去溶剂，得２－三甲基硅氨基－４－三甲基硅氧基－１，３，５－三嗪（式ｖｉ），　　＊＊＊；和　　ｃ、１，３，５－三－Ｏ－特戊酰基－２－脱氧－Ｄ－核糖（式ｉｉ）１当量，加入２－三甲基硅氨基－４－三甲基硅氧基－１，３，５－三嗪（式ｖｉ）１～１．５当量，共同溶解于二氯甲烷中，冷却至０～５℃下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯０．１～０．３当量，滴加完毕升温至１５～４０℃下反应２～３小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用二氯甲烷萃取，除去溶剂制得１－（３，５－二－Ｏ－特戊酰基－２－脱氧－Ｄ－核糖）－５－氮杂胞嘧啶（式ｖ），　　＊＊＊；和　　ｄ、１－（３，５－二－Ｏ－特戊酰基－２－脱氧－Ｄ－核糖）－５－氮杂胞嘧啶（式ｖ）用甲醇溶解，加入２５％的甲醇钠溶液，２０～４０℃下反应１６～２４小时，过滤，制得地西他滨（式ｖｉ）粗品，　　＊＊＊；和　　ｅ、地西他滨粗品用１ｇ，加入ＤＭＳＯ　３ｍＬ，升温至８０～９０℃溶解，分批缓慢加入无水甲醇，无水甲醇加入的体积是ＤＭＳＯ的１～５倍，自然降温，搅拌１６～２４小时，制得纯的地西他滨（式ｖｉ）。...

【技术特征摘要】
一种地西他滨的制备方法，其特征在于包括以下步骤a、2-脱氧-D-核糖(式i)1当量，用吡啶溶解，0～5℃下滴加入3～5当量特戊酸酐，升温至反应温度为20～40℃下反应2～3小时，除去溶剂，用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗，二氯甲烷萃取液除去溶剂，制得1，3，5-三-O-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖(式ii)，和b、5-氮杂胞嘧啶(式iii)1当量加入六甲基二硅胺烷2～4当量，溶剂为吡啶，加入催化量三甲基氯硅烷，升温至回流温度，反应3～4小时，除去溶剂，得2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1，3，5-三嗪(式vi)，和c、1，3，5-三-O-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖(式ii)1当量，加入2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1，3，5-三嗪(式vi)1～1.5当量，共同溶解于二氯甲烷中，冷却至0～5℃下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯0.1～0.3当量，滴加完毕升温至15～40℃下反应2～3小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用二氯甲烷萃取，除去溶剂制得1-(3，5-二-O-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶(式v)，和d、1-(3，5-二-O-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶(式v)用甲醇溶解，加入25％的甲醇钠溶液，20～40℃下反应16～24小时，过滤，制得地西他滨(式vi)粗品，和e、地西他滨粗品用1g，加入DMSO 3mL，升温至80～90℃溶解，分批缓慢加入无水甲醇，无水甲醇加入的体积是DMSO的1～5倍，自然降温，搅拌16～24小时，制得纯的地西他滨(式vi)。F2008102008623C0000011.tif,F2008102008623C0000012.tif,F2008102008623C0000013.tif,F2008102008623C0000021.tif2. 根据权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于所述步骤c中所述的三氟甲磺酸三甲基硅酯加入量为0. 2当量。3. 根据权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于所述步骤e中所述的无水甲醇加入体积是匿S0体积的2. 5倍。4. 根据权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于包括以下步骤a、2-脱氧-D-核糖(式i) 1当量，用吡啶溶解，0 5t:下滴加入3. ...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜狄峥，吴晓毅，方项，吴波峰，
申请(专利权)人：上海秀新臣邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]