本发明专利技术涉及地西他滨的制备方法。本发明专利技术解决技术问题采用的具体方案是：地西他滨的合成是以２－脱氧－Ｄ－核糖、１０％ＨＣｌ甲醇溶液、甲氧基乙酸酐、ＨＭＤＳ、乙酸酐、三甲硅基三氟甲磺酸酯、醋酸胺等为原料，经甲基化、酰化、三甲基硅化、氨化、脱酰化等五步反应得到目标产物地西他滨，总产率大于１８．４％，产品纯度大于９９．７％。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化学药物的合成方法，具体地说是地西他滨的合成方法。
技术介绍
地西他滨，其药物名称Decitabine;注册名Decitabine;药物别名5-azaCd， Azadc;商品名Dacogen;化学名4-氨基-l-(2-脱氧-(3-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(lH)-酮。地西他滨是美国SuperGen公司开发的2，-脱氧胞苷类似物，能在体内转化 为5'-单磷酸脱氧胞苷类似物，在DNA聚合酶作用下掺入DNA中，抑制DNA 的合成及甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而抑制肿瘤细胞生长，它在体外不 能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，且有维持基因的相关 细胞分化和增殖控制功能，现正进行难治性慢性粒细胞性白血病(CML)的临床 实验。1978年，PISKALA等对地西他滨合成方法进行了报道，主要反应过程是 三甲基硅烷保护的二氢-S-三嗪与氯代脱氧核糖在SnCl4的催化作用下縮合得到 产物(PISKALA A, SYNACKOVAM， TOMANKOVAH, et al. Direct synthesis of 5-azapyridine 2'-deoxy-ribonudeosides Hydrolysis of 5-aza-2,-deoxycytidine . Nucl Acid Res, 1978， 54:109-113)。2007年，季竞竞等以2-脱氧-D-核糖为原料，在吡啶作用下与乙酐反应得 1,3，5-三-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖，其与硅烷保护的5-氮杂胞嘧啶在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)作用下室温反应得l-(3，5-二-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶，该步改变了以前先氯代再上碱基的方法，縮短了反应路 线。l-(3,5-二-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶在甲醇中室温通入氨气， 水解后用甲醇重结晶得产物，但反应的最后一步用氨气处理，实验过程中氨气不容易 控制。(季竞竞，杨守宁，董冬吟，杨刑苹.地西他滨的合成.中国医药工业杂 志Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2007, 38(7): 468-469)。本专利技术的目的在于公开一种本单位独立研制的制备地西他滨的新方法，以 简单易得的化工产品为原料，用简单的设备，以温和的反应条件，得到高纯的 地西他滨。本专利技术地西他滨(式I)的制备方法，由下列五歩骤组成第一步，甲基化反应以2-脱氧-D-核糖与HCl甲醇溶液进行甲基化反应 生成5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核銜第二步，酰化反应以5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-0-核糖与 甲氧基乙酸酐酰化反应生成5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱 氧-D-核糖；第三步，乙酰化反应以5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖与乙酸酐进行乙酰化反应生成5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧 基乙酰基-2-脱氧-D-核糖；
技术实现思路
(式I)第四步，(l)三甲基硅化反应以5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅胺烷(HMDS)进行三甲基硅化反应生成2-(N-(三甲基硅烷基"氨基-4-(三甲基氧硅垸 基)-1,3，5-三嗪。(2)氨化反应以2- {N- (二甲基硅烷基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3,5-三嗪和5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖进行氨化 反应生成l-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶。第五步，脱酰化反应，以l-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶与乙醇钠进行脱酰化反应生成地西他滨。 各歩反应条件第一步，甲基化反应以2-脱氧-D-核糖、甲醇、HC1甲醇溶液、碳酸氢钠为原料，在氮气保护 下滴加上述原料，然后在0 10(TC下反应1 24h， 一般在常温下反应1 24h， 制备5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖(化合物编号la);第二步，酰化反应由5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖(la)、吡啶、甲氧基乙酸 酐为原料，在氮气保护下滴加上述原料，然后在0 10(TC下反应1 24h， 一般 在常温下反应1 24h。控制溶液pH为中性，洗涤干燥得到化合物5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(化合物编号lb);第三步，乙酰化反应由5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖、冰乙酸和 乙酸酐为原料，氮气保护下冰盐冷却，浓硫酸和冰醋酸的混合溶液缓慢滴加入 反应体系中，滴毕后搅拌半小时，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用盐溶液洗涤至中性，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，滤液旋干，减压得5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖(化合物编号2a)。第四步，(l)三甲基硅化反应由5-氮杂胞嘧啶，硫酸铵为原料，HMDS 为溶剂，氮气保护，间歇回流10h，继续回流lh，旋干，得到2-(N-(三甲基硅 垸基)}氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-1,3，5-三嗪(化合物编号3a)。(2)氨化反应将3a与5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖于甲苯屮，N2保护，冰水浴冷缓慢滴加(三甲硅基三氟甲磺酸 酯)TMSOTf，滴完，室温下搅拌8 h。终止反应，控制溶液调至中性。分出水 层，加入氯化钠饱和，用甲苯萃取三次，干燥，过滤，旋干，得1-(5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶(化合物编号 4a)。第五步，脱酰化反应将1-(5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂 胞嘧啶溶于乙醇中，避光，氮气保护，冰水冷却，加入乙醇钠，冰浴下析晶3-4 h，过滤，滤饼充分洗涤，烘干，得粗品。用乙醇重结晶。除用乙醇作溶剂外， 还可用甲醇和丙醇作溶剂。为简化起见，将各化合物分别编号化合物编号la: 5-甲氧基-2-(羟基甲基)-3-羟基-2-脱氧-D-核糖 化合物编号lb: 5-甲氧基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核 糖(lb)化合物编号2a: 5-乙酰基-2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-D-核 糖(化合物编号2a)。化合物编号3a: 2-(N-(三甲基硅烷基))氨基-4-(三甲基氧硅烷基)-l,3,5-三嗪 化合物编号4a: 1-(2-甲氧基乙酰甲基-3-甲氧基乙酰基-2-脱氧-0-核糖)-5-氮杂胞嘧啶各化合物结构式见下面各步反应式。<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>以上所述的地西他滨的制备方法，其特征在于制备地西他滨所用的原料均 为简单易得的化工产品，工艺设备要求简单，反应条件温和，产品纯度可达 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化学药物地西他滨的合成方法，其特征经由下列５个步骤完成，包括其反应条件和配比：第一步，甲基化反应：以２－脱氧－Ｄ－核糖与ＨＣｌ甲醇溶液进行甲基化反应生成５－甲氧基－２－（羟基甲基）－３－羟基－２－脱氧－Ｄ－核糖；第二步， 酰化反应：以５－甲氧基－２－（甲氧基乙酰甲基）－３－甲氧基乙酰甲基－２－脱氧－Ｄ－核糖与甲氧基乙酸酐酰化反应生成５－甲氧基－２－甲氧基乙酰甲基－３－甲氧基乙酰基－２－脱氧－Ｄ－核糖；第三步，乙酰化反应：以５－甲氧基－２－甲氧基乙酰甲 基－３－甲氧基乙酰基－２－脱氧－Ｄ－核糖与乙酸酐进行乙酰化反应生成５－乙酰基－２－甲氧基乙酰甲基－３－甲氧基乙酰基－２－脱氧－Ｄ－核糖；第四步，（１）三甲基硅化反应：以５－氮杂胞嘧啶与六甲基二硅胺烷（ＨＭＤＳ）进行三甲基硅化反应生成 ２－｛Ｎ－（三甲基硅烷基）｝氨基－４－（三甲基氧硅烷基）－１，３，５－三嗪；（２）氨化反应：以２－｛Ｎ－（三甲基硅烷基）｝氨基－４－（三甲基氧硅烷基）－１，３，５－三嗪和５－乙酰基－２－甲氧基乙酰甲基－３－甲氧基乙酰基－２－脱氧－Ｄ －核糖进行氨化反应生成１－（２－甲氧基乙酰甲基－３－甲氧基乙酰基－２－脱氧－Ｄ－核糖）－５－氮杂胞嘧啶；第五步，脱酰化反应，以１－（２－甲氧基乙酰甲基－３－甲氧基乙酰基－２－脱氧－Ｄ－核糖）－５－氮杂胞嘧啶与乙醇钠进行脱酰化反应生成 地西他滨。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：范锦荣，宋宝安，薛伟，陶书伟，陈鹏利，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：52[中国|贵州]
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