一种艾普拉唑钠的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种艾普拉唑钠的合成方法，包括下述步骤：1)将5‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑2‑[(4‑甲氧基‑3‑甲基)‑2‑吡啶基]‑甲硫基‑1H‑苯并咪唑溶于一定比例的水和有机溶剂的混合溶剂，加入适量碱，在低温条件下缓慢加入次氯酸钠溶液，氧化至终点，浓缩干；2)将反应浓缩干后得的产物，溶于有机溶剂，加入无机碱或镁盐，成盐；3)将步骤2)所得中间体溶于水或有机溶剂、或水和有机溶剂的混合溶剂中，使用酸调节pH至中性，制得艾普拉唑；4)将艾普拉唑与含钠化合物在含水溶剂中反应，制备得到艾普拉唑钠。本发明专利技术收率达52％，且反应过程容易控制，所得产品纯度高，保证了药物临床使用的安全性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制备领域，具体涉及艾普拉唑钠的合成方法。
技术介绍
现有文献报道，关于艾普拉唑硫醚氧化的方法以间氯过氧苯甲酸(M-CPBA)为氧化剂。如CN104650039A，间氯过氧苯甲酸溶解性有限制，一般溶于氯仿、二氯甲烷，而氯仿对光敏感，遇光照会与空气中的氧作用，逐渐分解而生成剧毒的光气(碳酰氯)和氯化氢且有麻醉性；二氯甲烷易挥发，生产上难以回收。M-CPBA，在高纯度时不安定，易爆。且拉唑类的反应一般要求在碱性条件下(酸性下有副反应)，M-CPBA在碱性条件下又会分解，不利于反应的定量控制。
技术实现思路
本专利技术提供的是一种高收率、高纯度、低成本、反应条件易操控，环境污染小的制备5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠的方法。为实现以上目的，本专利技术采用以下技术方案，包括步骤：(1)将起始原料5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑溶于一定比例的水和有机溶剂的混合溶剂，加入适量碱，在低温条件下缓慢加入次氯酸钠溶液，氧化至终点，浓缩干；(2)将反应浓缩干后得的产物，溶于有机溶剂，加入无机碱或镁盐，成盐；(3)将步骤(2)所得中间体溶于水或有机溶剂、或水和有机溶剂的混合溶剂中，使用酸调pH至中性，制得艾普拉唑；(4)将艾普拉唑与含钠化合物在含水溶剂中反应，制备得到艾普拉唑钠盐。上述步骤(1)中所使用的有机溶剂为乙腈。其中，乙腈与起始原料的体积重量比为1∶1至100∶1，优选10∶1。上述步骤(1)中所使用的次氯酸钠的浓度为8％-13％，优选为10％。上述步骤(1)中所使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺一种或多种，优选为氢氧化钠。上述步骤(2)中所用无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙一种或多种。经反复试验，使用氢氧化钠与反应液中的产品成钠盐，效果最好，收率高，纯度高，因此，优选为氢氧化钠。上述步骤(2)中所用所用镁盐为六水合氯化镁。一般工业上使用的镁盐包括：无水氯化镁、硫酸镁等，但考虑到无水氯化镁难于保存，易吸潮，易带入杂质且加大生产成本。而硫酸镁责难溶于水或有机溶剂，不适用于本反应，故选用六水合氯化镁。上述步骤(3)中所用有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙醚、异丙醚一种或多种。经多次实验，结果表明在乙醇中，返酸得到的产品颜色、纯度最优，故优先选择乙醇。上述步骤(3)中返酸，可用盐酸、硫酸、醋酸、异辛酸一种或多种。本专利技术所述步骤(1)中所使用的次氯酸钠，经经过专利技术人的多次反复实验，验证得到的最优试剂。专利技术人验证了多种氧化剂，包括臭氧、间氯过氧苯甲酸、双氧水、次氯酸钠等等。然而，臭氧难于控制，在反应过程中极容易生成杂质，不利于实验的进行。间氯过氧苯甲酸成本高、且环境污染严重：间氯过氧苯甲酸溶解性有限制，在工业化的生产中，一般使其溶于氯仿、二氯甲烷中，而氯仿对光敏感，遇光照会与空气中的氧作用，逐渐分解而生成剧毒的光气(碳酰氯)和氯化氢且有麻醉性；二氯甲烷则易挥发，生产上难以回收。另外，本反应要求在碱性条件下(酸性下有副反应)，间氯过氧苯甲酸在碱性条件下会分解，不利于反应的定量控制，过多的间氯过氧苯甲酸，则会将硫醚氧化到砜类杂质。氧化后M-CPBA还原成间氯苯甲酸，属于芳香类衍生物，一定的毒性。双氧水氧化能力弱。次氯酸钠氧化过程有效的避免了上述氧化剂的缺点，反应过程易于控制，所的产品杂质少，纯度高，且次氯酸钠成本低，氧化后生氯化钠，对环境无污染，从工业大规模生产的安全、环保等角度考虑，次氯酸钠为最佳选择。本专利技术收率达52％，远高于现有工艺30％的水率，所使用溶剂、氧化剂都具有成本低，对环境污染少的优点。且反应过程容易控制，所得产品纯度高，保证了药物临床使用的安全性。具体实施例实施例1：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑的制备将5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑1kg(2.86mol)溶于乙腈20L，加入20％的氢氧化钠水溶液2L，快速搅拌，控温到10℃以下，缓慢滴加10％次氯酸钠，高效液相监控反应，待反应物剩余0.6％，停止反应。静置分层，收集有机层，将有机层在45℃水浴下浓缩干。实施例2：：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑的制备将5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑1kg(2.86mol)溶于乙腈40L，加入20％的氢氧化钠水溶液2L，快速搅拌，控温到10℃以下，缓慢滴加10％次氯酸钠，高效液相监控反应，待反应物剩余0.6％，停止反应。静置分层，收集有机层，将有机层在45℃水浴下浓缩干。实例例3：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑盐制备将氢氧化钠0.1kg(2.5mol)溶于1.5L甲醇中，备用。将实例1所得产品溶于3.5L甲醇中，搅拌至溶清，加入准备好的氢氧化钠甲醇溶液，搅拌，析晶2小时，抽滤，并用0.2L甲醇淋洗滤饼，得类白色固体，于40℃下，减压干燥5小时，得5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠盐1kg(2.5mol，87％)。实施例4：艾普拉唑的纯化将实例3所得5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠盐1kg(2.5mol)溶于乙醇10L，搅拌至溶清，加入50g活性炭，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用0.5L乙醇淋洗；往滤液中滴入乙酸，调pH至7，搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用0.5L乙醇淋洗，所得固体于40℃下，减压干燥8小时，得白色固体5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑0.55kg，纯度99.91％(1.5mol，50％)。实施例5：艾普拉唑钠盐的制备取实施例4所制备得到的产物：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑10.0g(0.0273mol)，加入50ml甲醇中，加入氢氧化钠1.09g(0.0273mol)，室温搅拌2小时，浓缩，加入正丁醇，加入异丙醚室温结晶，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑钠9.5g，收率：90％，含量：99.8％。实施例6：艾普拉唑钠盐的制备取上述实施例4所制备得到的产物：5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑10.0g(0.0273mol)，加入50ml甲醇中，升温至50℃，加入包含30％(重量)甲醇钠的甲醇溶液4.92g(0.0273mol)，搅拌2小时，冷却至0℃，过滤，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶，即艾普拉唑钠9.33g，收率：88％，含量：99.9％。实施例7：将步骤2)中无机碱(2.5mol本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾普拉唑钠的合成方法，其特征在于包括下述步骤：1)将5‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑2‑[(4‑甲氧基‑3‑甲基)‑2‑吡啶基]‑甲硫基‑1H‑苯并咪唑溶于一定比例的水和有机溶剂的混合溶剂，加入适量碱，在低温条件下缓慢加入次氯酸钠溶液，氧化至终点，浓缩干；2)将反应浓缩干后得的产物，溶于有机溶剂，加入无机碱或镁盐，成盐；3)将步骤2)所得中间体溶于水或有机溶剂、或水和有机溶剂的混合溶剂中，使用酸调节pH至中性，制得艾普拉唑；4)将艾普拉唑与含钠化合物在含水溶剂中反应，制备得到艾普拉唑钠。

【技术特征摘要】
1.一种艾普拉唑钠的合成方法，其特征在于包括下述步骤：1)将5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑溶于一定比例的水和有机溶剂的混合溶剂，加入适量碱，在低温条件下缓慢加入次氯酸钠溶液，氧化至终点，浓缩干；2)将反应浓缩干后得的产物，溶于有机溶剂，加入无机碱或镁盐，成盐；3)将步骤2)所得中间体溶于水或有机溶剂、或水和有机溶剂的混合溶剂中，使用酸调节pH至中性，制得艾普拉唑；4)将艾普拉唑与含钠化合物在含水溶剂中反应，制备得到艾普拉唑钠。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中所使用的有机溶剂为乙腈。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤1)中乙腈与5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲硫基-1H-苯并咪唑的体积重量比为1∶1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李桂铤，肖鸿，冯杨，李显焕，王蕊，
申请(专利权)人：丽珠医药集团股份有限公司，珠海保税区丽珠合成制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44