优选包含亲脂性活性剂的脂质微胶囊和包含它的组合物，它们的制备方法和它们在皮肤病学和化妆品中的用途技术

本发明专利技术涉及脂质微胶囊，其优选地包含至少一种亲脂性活性成分，更特别地呈溶解形式的类维生素A，涉及包含它们的药物组合物和它们的制备方法。本发明专利技术还涉及用于治疗皮肤病学疾病的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及具有油内相和非聚合物外壳的脂质微胶囊，其通过使用至少一种选自两亲脂质体的脂类化合物获得。特别地，本专利技术涉及包含至少一种亲脂性活性成分的脂质微胶囊，所述活性剂以溶解在微胶囊的油芯中的形式存在。本专利技术还涉及由分散在水相中的具有油芯的微胶囊组成的初级乳状液，和涉及在可接受的载体中包含该初级乳状液的组合物。本专利技术还涉及初级乳状液的制备方法，和包含脂质微胶囊的组合物的制备方法。最后，本专利技术涉及用于治疗皮肤病学疾病的药物组合物。本领域的技术人员一直遇到活性剂，尤其具有药物活性和/或化妆活性的亲脂性活性成分的配制的困难，这是因为它们在介质中的溶解度(其可能偶尔显示是不利的)。而且，一旦溶解，活性剂应该是稳定的，以及包含它的组合物也是稳定的。本专利技术在这里要解决的问题因此是设想在物理上和在化学上是稳定的组合物，它能够促进活性剂的配制同时改善它的保护因此它在将它掺入在其中的组合物中的稳定性。因此，申请人令人惊讶地发现：允许改变在活性剂的溶解介质和外部相之间的界面的结构的特定脂质微胶囊的使用对溶解的活性剂所达到的含量和对它在组合物中的稳定性具有影响。在本专利技术中，该活性剂溶于脂质微胶囊的油芯中。在现有技术中存在多种允许获得微胶囊的封装技术。用“微囊化”定义允许制备由包含活性材料的包裹性材料构成的单个分离的微粒的所有技术。术语“微胶囊”表示其直径为1-1000µm的物体。术语“纳米胶囊”表示其尺寸小于微米的胶囊。封装的物质可以以分割的固体细颗粒，液体，或气体化合物形式存在。微胶囊允许以精细分割的状态形式保存该封装的物质，并在希望的条件下盐析。通过微囊化获得的微粒可以以两种不同类型形态存在：为颗粒的微球，该颗粒由形成基质的连续大分子或脂质网络构成，在该基质中存在精细分散的活性材料。这种后者可以呈固体细颗粒或溶液的小液滴的形式存在。微胶囊，其是储存容器颗粒，其由液体或固体活性材料的芯构成，该芯由连续固体包裹材料外壳围绕。可以根据不同标准进行分类不同微囊化方法。Richard和Benoit, (Microencapsulation, 2000, Techniques de l'Ingénieur, J2210, 1-20)提出四种不同分类微囊化方法的方式：●所述方法可以根据使用或不使用有机溶剂进行分类，某些技术如使用超临界流体的复合凝聚，●分散介质的物质种类也可以还用作为分类的基础：它可以是液体(界面缩聚，凝聚)，气体(喷射干燥，流化床包裹)，或超临界状态(相分离)●用于获得胶囊的化合物所属于的类别也可以允许分类封装方式：可以使用的预形成的聚合物(凝聚)，脂类化合物(喷射-凝结)，或单体(界面缩聚反应，分散介质的聚合)●最后，最后一种分类基于实施微囊化所根据的原理的性质：区分为物理-化学方法、化学方法和机械方法。不同的封装方法根据方法的性质被归纳在下面显示的表中(Finch et Bodmeier, 2005, Microencapsulation, Wiley-VCH verlag GmbH & Co, KGa, Weinheim10.1002/14356007.a16_575)。而机械方法仅允许获得微球，微胶囊通常通过物理-化学方法或化学方法获得。这些方法需要使用预形成的包裹剂，如聚合物或单体，该单体通过特定的聚合机理在原位允许形成包裹材料。根据如以下定义的本专利技术，微胶囊和允许获得它们的方法相对于现有技术具有不包含聚合物，或挥发性有机溶剂和不使用温度周期的优点。根据本专利技术，“挥发性溶剂”理解为被认为不稳定的任何溶剂，即具有严格低于100℃的沸点。类似地，任何具有高于或等于100℃的沸点的溶剂根据本专利技术将被认为是非挥发性。在微囊化的大多数应用的情况下，活性物质首先在定义的时间段期间被保持并保护在微胶囊的芯中，然后按一定的释放速度逐渐地穿过该膜进行释放，或者一次性大量地释放。在这种情况下，该释放通过提供特定释放的方法进行触发。在这里本专利技术要解决的问题因此是设想一种在物理上和在化学上稳定的组合物，其可以包含至少一种用于治疗皮肤病的亲脂性活性成分，所述活性成分为溶解的形式。根据本专利技术的组合物目的尤其为改善活性成分的配制同时保证它的稳定性以及使用的容易性和对于在病理可以达到的身体的任何区域上的施用来说可接受的化妆性。“物理稳定性”根据本专利技术理解为其物理性质如特征刺激感官特征、微胶囊尺寸、pH和粘度随着时间并且在不同的温度条件：4℃，环境温度，40℃下是稳定的组合物。“化学稳定性”根据本专利技术理解为能够包含随着时间并且在无论怎样的温度条件：4℃，环境温度，40℃下，在化学上稳定的活性成分的组合物。“环境温度”理解为15-25℃的温度。根据本专利技术，亲脂性活性成分，以溶解在稳定组合物中的形式存在。许多亲脂性活性剂通常具有溶解和稳定性的难度，因此限制将它们掺入在通常使用的载体中，并使得难以获得稳定组合物。而且，在局部配制剂中加入增溶剂通常提高制剂的刺激性，同时引起该组合物的不稳定性和因此不具有该所遇到的问题的理想的解决方案。根据本专利技术的组合物因此可以在微胶囊中包含至少一种因为具有溶解困难和稳定性而本领域技术人员已知的活性成分。根据本专利技术可使用的活性剂非限定性地可以是：- 在强水性介质中难溶的和难稳定的活性剂，如植物提取物，尤其青黛(indigo Naturalis)。根据本专利技术可优选使用的其它活性剂还是前列腺素的类似物。“前列腺素的类似物”，可以非限定性地提及曲伏前列素，拉坦前列素，他氟前列腺素。优选使用曲伏前列素。- 具有对组合物的pH依赖性降解的活性剂，如类皮质激素，尤其氯倍他索及其酯，倍他米松及其酯，aclométhasome和其酯，它们在pH>5时不稳定。优选使用氯倍他索丙酸酯。- 对氧化敏感的活性剂，如酚衍生物。“酚衍生物”，可以非限制性地提到氢醌，雷琐酚或lucinol，间苯二酚，4-羟基茴香醚，氢醌单乙醚和氢醌单苄基醚。优选使用氢醌和雷琐酚。“脂质微胶囊”被理解为具有微米尺寸(即具有高于微米的尺寸)的泡状体系，其由围绕在环境温度下为液体或半-液体的油芯的非聚合脂质外壳构成。“油芯或内脂肪相”被理解为具有微米尺寸的脂质微胶囊的内相，其包含与水不混溶的亲脂性溶剂。本专利技术因此涉及具有微米尺寸的脂质微胶囊的配制剂，其可以改善用于治疗皮肤病的亲脂性活性剂成分的配制和稳定性。本专利技术的具有微米尺寸的脂质微胶囊的油芯是亲脂性的，允许溶解更大量的疏水活性剂成分。本专利技术是体系使用具有微米尺寸的脂质微胶囊(而不使用通常用于形成外壳的挥发性有机溶剂)的体系，因此限制毒性和不耐受性，特别地刺激作用的风险。根据本专利技术，组合物包含具有微米尺寸的脂质微胶囊和不包含脂质微球。相反，脂质微球是基质颗粒，即其整个体积在环境温度下是固体。当微球包含药物学可接受的活性成分时，其精细地被分散于或溶于固体基质中。根据本专利技术的具有微米尺寸的脂质微胶囊是这样的颗粒，其芯由一种或多种在环境温度下为液体或半-液体的脂肪体组成并可以包含呈溶解形式的活性成分，并且其外壳是脂肪性质并是非聚合物。事实上，根据本专利技术的具有微米尺寸的脂质微胶囊不需要任何聚合物并因此不需要在原位的聚合反应。申请人因此令人惊讶地已经发现，包含至少一种亲脂性活性成分(呈在具有微本文档来自技高网...

【技术保护点】
脂质微胶囊，其包含油内相和由至少一种选自两亲脂类化合物的脂类化合物获得的非聚合物外壳。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.04 FR 13621171.脂质微胶囊，其包含油内相和由至少一种选自两亲脂类化合物的脂类化合物获得的非聚合物外壳。2.根据权利要求1的微胶囊，特征在于它包含至少一种溶于油内相中的亲脂性活性成分。3.根据权利要求1或2的微胶囊，特征在于50%的微胶囊具有至少一个为1-80µm，优选地为1-50µm的平均尺寸，更特别地为1-20µm的平均尺寸。4.根据权利要求1或2的微胶囊，特征在于脂类化合物选自磷脂类化合物。5.根据权利要求1-4任一项的微胶囊，特征在于脂类化合物选自具有高于85重量%的量的磷脂酰胆碱的氢化卵磷脂。6.根据权利要求1-5任一项的微胶囊，特征在于脂类化合物以0.01-10%重量，优选为0.05-5%重量，和更优选地0.1-1%重量的量存在，相对于该微胶囊的总重量。7.根据权利要求1-6任一项的微胶囊，特征在于该脂类化合物具有高于35℃的转变温度，优选高于45℃的转变温度。8.根据权利要求1-7任一项的微胶囊，特征在于它不含助表面活性剂。9.根据权利要求1-8任一项的微胶囊，特征在于它不含挥发性有机溶剂。10.根据权利要求1-9任一项的微胶囊，特征在于它不含聚合物。11.根据权利要求1-10任一项的微胶囊，特征在于该油内相包含至少一种在环境温度下为液体或半-液体的脂肪体。12.根据权利要求11的微胶囊，特征在于该油内相包含活性成分的至少一种油溶剂，其选自聚乙氧基化脂肪酸、甘油三酯和包含它的油，脂肪酸酯和聚乙二醇醚。13.根据权利要求11-12任一项的微胶囊，特征在于该油内相是脂肪酸酯或聚乙二醇醚。14.根据权利要求11-12任一项的微胶囊，特征在于该油内相是己二酸二异丙酯或PPG-15硬脂基醚。15.根据权利要求1-14任一项的微胶囊，特征在于该油内相以50-99.997重量%的量存在，相对于该内相的总重量。16.根据权利要求2-12任一项的微胶囊，特征在于该亲脂性活性成分选自植物提取物，前列腺素类似物，类皮质激素和酚衍生物。17.根据权利要求16的微胶囊，特征在于植物提取物对应于青黛。18.根据权利要求16的微胶囊，特征在于前列腺素类似物选自曲伏前列素，拉坦前列素，他氟前列腺素，尤其为曲伏前列素。19.根据权利要求16的微胶囊，特征在于类皮质激素选自氯倍他索及其酯，倍他米松及其酯，倍氯米松(aclométhasome)和其酯。20.根据权利要求16的微胶囊，特征在于酚衍生物选自氢醌，雷琐酚或lucinol，间苯二酚，4-羟基茴香醚，氢醌单乙醚和氢醌单苄基醚。21.水包油型乳状液，其包含根据前面权利要求1-20任一项的微胶囊，特征在于该微胶囊被分散在水相中。22.根据权利要求21的乳状液，特征在于在油内相和氢化卵磷脂的量之间的比率为5-10:1。23.根据权利要求21的乳状液，特征在于在水和油内相之间的比率为1.5-5:1。24.用于制备根据权利要求21-23任一项的乳状液的方法，特征在于脂类化合物，优选氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：C马拉尔，C迪拜勒，
申请(专利权)人：盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR