可吸入药物制造技术

本发明专利技术提供了一种干粉吸入器，它包括：储存器，该储存器容纳干粉配方；用于从该储存器供给计量剂量药物的装置；旋风解凝聚器，用于破碎干粉药物的凝聚体；以及传送通道，用于引导由吸入引起的空气流通过嘴件，该传送通道延伸至计量剂量的药物；其中，配方包括：可吸入β2‑激动剂，该可吸入β2‑激动剂具有d10<1μm，d50＝1‑3μm，d90＝3.5‑6μm和NLT99％<10μm的颗粒尺寸分布；以及乳糖载体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可吸入药物，特别是可吸入β2-激动剂，例如福莫特罗(formoterol)。
技术介绍
可吸入β2肾上腺素受体激动剂(通常简称为β2-激动剂)广泛用于治疗呼吸系统疾病，特别是哮喘和COPD。它们通常分成短效β2-激动剂(SABA)和长效β2-激动剂(LABA)。SABA的示例包括沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、异丙喹喘宁(procaterol)、克伦特罗(clenbuterol)、奥西那林(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、比托特罗(bitolterol)、利托君(ritodrine)和异丙肾上腺素。LABS的示例包括福莫特罗、沙美特罗(salmeterol)、班布特罗(bambuterol)、茚达特罗(indacaterol)和卡莫特罗(carmoterol)。很多用作制药可接受的盐。特别感兴趣的示例是富马酸福莫特罗。可吸入β2-激动剂通常使用干粉吸入器(DPI)、增压计量剂量吸入器(pMDI)或雾化器来给药。在这些方法中，活性组分必须成颗粒形式，该颗粒足够小，以便通过嘴吸入肺中。在很多情况下，活性组分在配药之前微粉化。这在活性组分并不处于溶液中时很重要。可吸入β2-激动剂的颗粒尺寸通常在1-5微米的范围内(总气体动力学中位数直径)。可吸入β2-激动剂通过作用在呼吸道中的β2-肾上腺素受体上来治疗呼吸系统疾病。不过，这些受体也特别位于心脏和血管中，β2-激动剂的给药大量记录为导致不利的心脏副作用。据认为这些不利事件是在β2-激动剂进入血流时发生。β2-激动剂进入血流中的共同机理是，
一些太大以至于不能吸入的颗粒沉积在喉部，并由患者吞咽。本领域中需要可吸入β2-激动剂的配方，该配方提供了所需的治疗效果，同时使心脏副作用最小。这种需要扩大为组合产品。组合产品在本领域中很好地建立，并已知为提高患者的便利性和顺应性。一个示例是可吸入β2-激动剂和可吸入皮质类固醇的组合，例如富马酸福莫特罗和布地奈徳(budesonide)。组合产品的缺点是减少了对各活性组分的剂量的控制。对于吸入的皮质类固醇，这并不是严重的问题，因为吸入的类固醇的治疗窗口很宽。也就是，患者很难超过吸入皮质类固醇的推荐每日摄入量。不过，β2-激动剂更成为问题，因为治疗窗口较窄，且如前所述，β2-激动剂与严重的不利作用相关联，包括心脏副作用。
技术实现思路
因此，本专利技术提供了一种干粉吸入器，它包括：储存器，该储存器容纳干粉配方；以及用于从该储存器传送计量剂量药物的装置；旋风解凝聚器，用于破碎干粉药物的凝聚体；以及传送通道，用于引导由吸入引起的空气流通过嘴件，该传送通道延伸至计量剂量药物；其中，配方包括：可吸入β2-激动剂，该可吸入β2-激动剂具有d10<1μm，d50＝1-3μm，d90＝3.5-6μm和NLT99％<10μm的颗粒尺寸分布；以及乳糖载体。这种DPI和配方的组合令人惊讶地表现出减少系统暴露，从而导致减小副作用。附图说明下面将参考附图介绍本专利技术，附图中：图1表示了适合用于本专利技术的喷射磨机；图2是根据优选实施例的干粉吸入器的第一侧向等距视图；图3是图2的吸入器的第二侧向分解等距视图；图4是图2的吸入器的主组件的第二侧向等距视图；图5是图2的吸入器的主组件的第二侧向等距视图，表示了轭状物已除去；图6是图2的吸入器的主组件的第一侧向分解等距视图；图7是图2的吸入器的药物杯的分解放大等距视图；图8是图2的吸入器的料斗和解凝聚器的第一侧向分解等距视图；图9是图2的吸入器的料斗和解凝聚器的旋涡腔室顶板的第二侧向分解等距视图；图10是图2的吸入器的机壳、凸轮和嘴件盖的第一侧向分解等距视图；图11是图2的吸入器的一个凸轮的放大侧视等距视图；图12是图2的吸入器的轭状物的第二侧向等距视图；图13是图2的吸入器的轭状物的第一侧向等距视图，表示了轭状物的棘齿和推杆；图14是表示药物杯的凸台响应图2的吸入器的轭状物的棘齿和推杆的纵向运动而侧向运动的示意图；图15是图2的吸入器的剂量计数器的放大等距视图；图16是图2的吸入器的剂量计数器的分解放大等距视图；以及图17是图2的吸入器的一部分的局部剖放大等距视图，表示了药物通过吸入器来吸入；图18是根据本专利技术的解凝聚器的分解等距视图；图19是图18的解凝聚器的侧视图；图20是图18的解凝聚器的俯视图；图21是图18的解凝聚器的仰视图；图22是图18的解凝聚器沿图19的线5’-5’的剖视图；图23是图18的解凝聚器沿图20的线6’-6’的剖视图；图24表示了使用激光测量的两批次富马酸福莫特罗的颗粒尺寸，该富马酸福莫特罗通过干颗粒分散来散开；以及图25表示了对于两批次的福莫特罗在一段时间中的平均福莫特罗集中。具体实施方式本专利技术基于提供有效计量的DPI和与β2-激动剂配方组合的旋风解凝聚器，该β2-激动剂配方有较窄的确定颗粒尺寸分布。特别是，d90值紧密控制成提供比通常粉末更粗的颗粒，且令人惊讶地发现这样的粉末降低了系统对于β2-激动剂的暴露，因此使心脏副作用最小。优选是，可吸入β2-激动剂从以下组选择：沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、异丙喹喘宁、克伦特罗、奥西那林、非诺特罗、比托特罗、利托君、异丙肾上腺素、福莫特罗、沙美特罗、班布特罗、茚达特罗、卡莫特罗、或者它们的制药可接受的盐。该列表包括SABA和LABA(如前面定义)。特别感兴趣的示例是富马酸福莫特罗，例如富马酸福莫特罗二水合物。可吸入β2-激动剂可以通过喷射磨制来制备。方法包括以下步骤：提供成颗粒形式的β2-激动剂；喷射磨制该β2-激动剂；以及收集形成的微粉化的粉末。首先，β2-激动剂提供为颗粒形式。颗粒形式的β2-激动剂广泛用于磨制处理中。β2-激动剂的颗粒足够硬，以便在磨制处理中破裂。成颗粒形式的可吸入β2-激动剂优选是具有>0.5GPa的杨氏模量，更优选是>1GPa，更优选是>5GPa，最优选是>10GPa。杨氏模量可以通过纳米压痕(nanoindentation)来确定，例如使用原子力显微镜(AFM)。粉末优选是通过喷射磨制来制备。如图1中所示，喷射磨机1使用较浅的圆柱形研磨腔室2，高压气体通过歧管4而从可互换的喷嘴3进入至该圆柱形研磨腔室2中，该喷嘴3环绕腔室2的周边规则间隔开。气体在固定压力下成高能射流的形式进入研磨腔室。射流的轴线与假想圆相切，该假想圆具有在腔室的外壁和气体出口孔之间的半径，该半径是要磨制的产品和目标颗粒尺寸的函数。因此，流体射流产生高速漩涡5，要微粉化的材料利用供给气体7而从供给漏斗6引入该
高速漩涡5中。腔室2可以衬有衬套8。射流磨制通常在以下条件下进行：供给压力为8.0-10巴；研磨压力为4.0-6.0巴，供给速度为1.8-2.2Kg/h。磨制的粉末通过出口9而排出。这些条件特别调整适合提供适用于本专利技术的β2-激动剂。较高的供给速度使得来自研磨的能量分布在更大量的颗粒上，从而限制尺寸减小效果。形成的粉末被收集，并成适合吸入的形式。形成的β2-激动剂粉末具有以下颗粒尺寸分布：d10<1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种干粉吸入器，包括：储存器，所述储存器容纳干粉配方；以及用于从所述储存器传送计量剂量药物的装置；旋风解凝聚器，用于破碎干粉药物的凝聚体；以及传送通道，用于引导由吸入引起的空气流通过嘴件，所述传送通道延伸至计量剂量药物；其中，配方包括：可吸入β2‑激动剂，所述可吸入β2‑激动剂具有d10<1μm，d50＝1‑3μm，d90＝3.5‑6μm和NLT99％<10μm的颗粒尺寸分布；以及乳糖载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.09 GB 1321717.91.一种干粉吸入器，包括：储存器，所述储存器容纳干粉配方；以及用于从所述储存器传送计量剂量药物的装置；旋风解凝聚器，用于破碎干粉药物的凝聚体；以及传送通道，用于引导由吸入引起的空气流通过嘴件，所述传送通道延伸至计量剂量药物；其中，配方包括：可吸入β2-激动剂，所述可吸入β2-激动剂具有d10<1μm，d50＝1-3μm，d90＝3.5-6μm和NLT99％<10μm的颗粒尺寸分布；以及乳糖载体。2.根据权利要求1所述的吸入器，其中：解凝聚器包括：内壁，所述内壁确定了旋流腔室，所述旋流腔室沿轴线从第一端延伸至第二端；干粉供给口，所述干粉供给口在旋流腔室的第一端中，用于在吸入器的传送通道和旋流腔室的第一端之间提供流体连通；至少一个进口孔，所述进口孔在旋流腔室的内壁中并靠近旋流腔室的第一端，所述进口孔提供在解凝聚器外部的区域和旋流腔室的第一端之间的流体连通；出口孔，所述出口孔提供在旋流腔室的第二端和解凝聚器外部的区域之间的流体连通；叶片，所述叶片在旋流腔室的第一端处，至少局部从旋流腔室的轴线径向向外延伸，各叶片具有斜表面，所述斜表面至少部分面对横过轴线的方向；因此，在出口孔处的、呼吸引起的低压使得空气通过干粉供给口和进口孔而流入旋流腔室中。3.根据权利要求1或2所述的吸入器，其中：储存器是包括分配口的密封储存器，且吸入器还包括：槽道，所述槽道与分配口连通，并包括压力释放口；导管，所述导管提供在密封储存器的内部和槽道的压力释放口之
\t间的流体连通；以及杯组件，所述杯组件可运动地接收于槽道中，并包括：凹口，所述凹口用于在与分配口对齐时接收药物；第一密封表面，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·范阿克索文，J·基格斯特拉，M·I·格勒尔，
申请(专利权)人：药物化学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL