具有高药物比例的吸入组合物制造技术

本发明专利技术提供了干粉吸入组合物，包括至少０．２５％组合物重量的具有直径小于１０微米的颗粒大小的活性组分和具有直径小于２５０微米的颗粒大小的药物上可接受的颗粒载体。本发明专利技术还公开了本发明专利技术组合物在治疗用干粉吸入器中的使用方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及干粉吸入组合物、其制备方法和应用。本专利技术特别涉及 混有颗粒乳糖的药物福莫特罗及其药物上可接受的衍生物的制剂。
技术介绍
为了使药物吸入患者肺中的关键靶部位， 一般将吸入药物制成具有 直径为至多10微米平均颗粒大小的以微米计的微粉化形式。已经研发 了大量有助于这类药物转运入患者肺部的装置。在一类装置、即干粉吸 入器(DPI)装置中，待吸入的药物被分配入通过患者的吸气作用产生的 气流中。已经研发出了大量这类装置。该装置可以为单剂量装置(例如， 其中通过预计量的剂量装置、诸如胶嚢分配药物)或多剂量装置(其中将 药物储存在储器中且然后在分散入气流前计量，或其中预计量药物然后 储存在诸如泡罩这类多剂量药包中)。在大量DPI装置中，将颗粒药物 与较大平均颗粒大小的赋形剂粉末混合并将药物颗粒与赋形剂掺合成 一般均匀的混合物。较大颗粒大小的赋形剂使得粉末混合物可流动且混 合物的均匀性能够将其计量成可精确测定的剂量。这一结果在仅需要极 小量的药物剂量时特别重要。例如，美国专利US3， 957， 965中描述了 这类赋形剂粉末和使用这类赋形剂的吸入用药物粉末组合物。高度有效的吸入剂药物的精确计量产生了特定的问题，因为组合物 中药物的量相对于载体的量而言可能特别小(对50份载体而言药物小于 l份)。这种情况以通常对患者给予低于60微克剂量的药物福莫特罗为 典型(剂量可以小至6微克)。Trofast的美国专利US 6,199， 607中描述了制备福莫特罗干粉组合物的多步骤法。所述的方法包括混合成分、随后使掺合物微粉化。随 后处理微粉化颗粒以便在其晶体结构中除去非晶形区。然后使颗粒聚 集、过筛并球形化，随后进行第二次过筛、球形化并过筛。需要的是生产高药物比例的干粉药剂、同时维持分散后所需的流动 性和沉积特性的简单方法。专利技术概述本专利技术提供了干粉吸入组合物，包括至少0. 25%(组合物重量)的具 有直径小于IO微米的颗粒大小的活性组分和具有直径小于250微米的 颗粒大小的药物上可接受的颗粒载体。本专利技术还公开了本专利技术组合物在 干粉吸入器中的使用方法。因此，描述了颗粒药物(例如福莫特罗)和确定颗粒大小和比例的乳 糖的干粉吸入组合物，它们易于控制且易于将它们填充入多剂量干粉吸 入器(MDPI)的储器(例如，参见WO 92/10229)中。另外，可以更精确地 计量这些组合物且在用MDPI装置分配时，这些组合物提供了更均匀和 连续性的分散。某些组合物还可能更为稳定。本专利技术在另一个方面中提供了包括吸入器和本专利技术组合物的多剂 量干粉吸入器。本专利技术在一个方面中提供了颗粒药物的给药方法，包括从多剂量干 粉吸入器中吸入本专利技术组合物的步骤。本专利技术还提供了治疗有效量的本专利技术组合物的给药方法，用于治疗 对选择的活性组分起反应的疾病。附图简述附附图说明图1:福莫特罗制剂的细颗粒部分的图解表示(n-32，误差棒形 图表示标准偏差)。专利技术详述本专利技术提供了千粉吸入组合物，包括至少0. 25%(组合物重量)的具 有直径小于10微米的颗粒大小的活性组分和具有直径小于250微米的 颗粒大小的药物上可接受的颗粒载体。本专利技术还公开了本专利技术组合物在 干粉吸入器中的使用方法。本文参照的专利、公开申请和科学文献确立了本领域技术人员的知 识并将它们的全部内容引入本文作为参考，就如同将这些文献特别和分 别引入作为参考。本文引入的任何参考文献与本说明书的具体教导之间 的任何矛盾应以有利于后者的方式得到解决。同样，现有技术中认可的任何矛盾也应以有利于后者的方式得到解决。除非另有说明，本文所用的技术和科学术语具有本专利技术涉及的本领 域技术人员通常所理解的含义。本文参考了本领域技术人员所公知的各种方法和材料。阐述药理学一般机理的标准参考书包括Goodman和 Gilman的《治疗剂的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics ) ， 10th Ed. ， McGrawHill Companies Inc. ， New York (2001)。本专利技术。不过，描述了优选的物质和方法。除非另有说明，下文描述和 实施例中涉及的物质、试剂等获自商品来源。将本说明书、无论是在过渡性术语还是在权利要求主题中所用的术 语"包括(comprise (s))"和"包括(comprising )"解释为开放式含义。 即将这些术语解释为与术语"至少含有"或"至少包括"同义。当用于方法的上下文中时，术语"包括"指的是该方法至少包括所述的步骤，而还可 以包括其它步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语"包括"指 的是化合物或组合物至少包括所述的特征或成分，而还可以包括其它特 征或成分。除非另有清楚的说明，本说明书中所用的单数形式"一种(a)"、" 一种(an)"和"所述的(the)"还特别包括该术语涉及的复数形式。本文所用的术语"约"指的是近似、在…附近、大约或大约在。当术 语"约"与数值范围联用时，它改变的是扩展所述上限与低于所述下限的 范围。 一般来说，本文所用的术语"约"改变所述数值上限和下限的变化 在5%。除非另有特别的说明，本文所用的措词"或"以"和/或"中的"包括"含义使用，而不以"两者之一/或"中的"排他"含义使用。下文详细涉及本专利技术的具体实施方案。尽管结合这些具体实施方案 描述了本专利技术，但是可以理解这类具体实施方案并非用来限定本专利技术。 相反，可以包括另外的选择、改变和等同技术方案，它们均包括在如待 批权利要求中所定义的本专利技术实质和范围内。在下文的描述中，列举了 大量详细内容以便对本专利技术提供充分的理解。可以不使用这些具体描述 中的某些或全部来实施本专利技术。在其它情况中，为了不干扰对本专利技术的 理解，没有详细描述众所周知的方法操作。本专利技术的一个方面提供了干粉吸入组合物，包括至少0. 25%(组合物 重量)的具有直径小于10微米的颗粒大小的活性组分和具有直径小于 250微米的颗粒大小的药物上可接受的颗粒载体。在某些实施方案中，组合物包括小于10%(组合物重量)的活性组分。 在其它实施方案中，组合物包括约0.26-约1M组合物重量)的活性组 分，而在其它实施方案中，组合物包括约0.265 -约0.5% (组合物重量) 的活性组分。在某些实施方案中，药物上可接受的颗粒载体为二糖类或多糖类。 在某些实施方案中，颗粒载体为乳糖，而在其它实施方案中，颗粒乳糖 为ct乳糖一水合物。 一般来说，乳糖的颗粒大小应使其可以夹带在气流 中，而不会沉积在肺的关键靶部位。因此，在某些实施方案中，不包括 具有直径为小于40微米平均颗粒大小的乳糖。在其它实施方案中，颗 粒载体具有约50-约250微米直径的VMD。在某些实施方案中，载体的 VMD约为50-约60拜，而在其它实施方案中，载体的VMD约为60-约 90微米直径或约90-约150微米直径。可以使用激光散射测定颗粒大 小(Sympatec GmbH, Claasthal-Zellerfeld, Germany)。本文所用的对可变数值范围的描述用以表述可以使用适用于该范 围内的任意数值的变量实施本专利技术。因此，就本身不连续的变量而言， 该变量可以等于所述数值范围中的任意整数值，包括范围的端点。类似 地本文档来自技高网...

【技术保护点】
干粉吸入组合物，包括：　（ａ）按组合物重量计至少０．２５％的具有直径小于１０微米的颗粒大小的活性组分；和　（ｂ）具有直径小于２５０微米的颗粒大小的药物上可接受的颗粒载体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曾宪明，
申请(专利权)人：诺顿希尔思凯尔有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]