适用于吸入治疗的包含多组分结晶颗粒的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供适用于吸入治疗和通过口腔或鼻吸入递送的包含多组分结晶颗粒的药物组合物，其中所述组合物另外包含至少一种另外的活性剂的颗粒。本发明专利技术也提供制备组合物的方法及其用于医药的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】适用于吸入治疗的包含多组分结晶颗粒的药物组合物 专利
本专利技术涉及适用于吸入治疗和通过口腔或鼻吸入递送的包含多组分结晶颗粒的 药物组合物，其中所述组合物另外包含至少一种添加活性剂的颗粒。本专利技术也提供制备组 合物的方法及其用于医药的用途。 专利技术背景 引入吸入组合产品已显著促进治疗呼吸道和肺疾病和病症。以改善安全特性和提高患 者效果为目的研发下一代治疗相当有利。一种方法是研发结合添加治疗剂的治疗，例如，多 于一种支气管扩张剂和抗炎剂。 吸入组合产品的发展带来药物配制和药物递送的不同阶段期间保持药物组分可 控比的重要药学问题。该问题对于研发涉及三种或更多种活性药剂的组合治疗尤其严重。 因此，需要研发能够控制递送活性剂到肺的包含三种或更多种活性剂的新药物组 合物。US2009/0298802 (Schering-PloughCorporation)公开基于抗胆喊能剂与皮质类 固醇和长效0激动剂的组合用于同时或顺序给药的可吸入药物和方法。W02010/138884(PearlTherapeutics)提供通过定量吸入器肺或鼻递送两种或更 多种活性剂的组合物、方法和系统。在一个实施方案中，组合物包含悬浮介质、活性剂颗粒 和悬浮颗粒，其中活性剂颗粒和悬浮颗粒在悬浮介质内形成共悬体。实施例9描述一种组 合物，所述组合物包含在HFA134a推进剂中的格隆铵颗粒、富马酸福莫特罗颗粒、糠酸莫 米松颗粒和悬浮颗粒。实施例10描述包含格隆溴铵或噻托溴铵与富马酸福莫特罗和糠酸 莫米松的组合的组合物。W02012/110770(CiplaLimited)用求保护用于吸入的药物组合物，所述药物组合 物包含格隆铵、0 2激动剂和任选的吸入皮质类固醇。 专利技术概述 现已发现，可制备用于吸入治疗的三种或更多种活性剂的特别有利的组合物。 因此，本专利技术提供用于吸入治疗的组合物，所述组合物包含多组分结晶颗粒和至 少一种添加药理活性成分的颗粒，其中多组分结晶颗粒包含至少两种药理活性成分。 在本专利技术的一个实施方案中，至少一种添加药理活性成分的颗粒为结晶性。使用 活性成分的结晶颗粒可得到与所配制组合物提高的稳定性和降低的易变性相关的益处。 在本专利技术的一个实施方案中，多组分结晶颗粒基本不含赋形剂和除活性剂之外的 药剂。使用所述颗粒可帮助在长期重复给予患者时减少或消除赋形剂的沉积和积累。这可 帮助减轻任何相关的系统影响，例如，赋形剂不耐受性发展，或者由于存在表面活性剂增加 局部溶解。 在一个实施方案中，本专利技术提供用于治疗哮喘、coro或囊性纤维化的组合物。 在另一个实施方案中，本专利技术提供一种组合物，其中药理活性成分独立选自长效 02肾上腺素能受体激动剂（LABA)、抗胆碱能剂（包括长效毒蕈碱型拮抗剂（LAMA))、糖皮 质类固醇及其盐、酯、多晶型体、水合物或溶剂合物。 在一个实施方案中，本专利技术提供一种组合物，其中多组分颗粒包含LABA和LAMA， 且添加药理活性成分为糖皮质类固醇。在一个实施方案中，多组分颗粒包含格隆溴铵和昔 萘酸沙美特罗（GB-SX)，且添加药理活性成分为丙酸氟替卡松。在另一个实施方案中，多组 分颗粒包含格隆溴铵和富马酸福莫特罗（GB-FF)，且添加药理活性成分为丙酸氟替卡松。在 另一个实施方案中，多组分颗粒包含LABA和糖皮质类固醇，且添加药理活性成分为LAMA。 本专利技术的一个实施方案提供一种组合物，其中多组分颗粒包含LAMA和糖皮质类 固醇，且添加药理活性成分为LABA。在另一个实施方案中，多组分颗粒包含格隆溴铵和丙酸 氟替卡松（GB-FP)，且添加药理活性成分为昔萘酸沙美特罗。 在另一个实施方案中，本专利技术提供一种组合物，其中多组分颗粒包含低共熔组合 物。低共熔组合物可具有与导致包含所述组合物的两种药理活性成分的平衡溶解度和溶解 速率两者提高的组合物降低的热力学稳定性相关的优点。 在一个实施方案中，本专利技术提供可从加压定量吸入器、干粉吸入器或呼吸激活鼻 吸入器递送的组合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供可从加压定量吸入器递送的药物 组合物，所述药物组合物基本不含赋形剂和或除活性剂或其前体和药学上可接受的推进剂 之外的药剂。 在另一个实施方案中，本专利技术提供一种组合物，其中多组分颗粒通过包括以下步 骤的方法制备： (i) 形成溶剂中至少两种药理活性成分的溶液； (ii) 使溶液经过选自快速沉淀、冷冻干燥（freezedrying)、冻干（lyophilisation)、 超临界溶液快速膨胀、喷雾干燥或其混合的过程，其中使所述溶解的药理活性成分转化成 基本干燥的固体物质； (iii) 任选从步骤（ii)过程的液体和/或气体组分分离固体物质； (iv) 用其非溶剂处理来自步骤（ii)或步骤（iii)的所述干燥固体物质； (v) 在其与所述非溶剂接触时，对来自步骤（iv)的固体物质施加超声；和 (vi) 任选分离和/或干燥来自步骤（v)的所得固体物质。 本专利技术的另一个实施方案提供一种组合物，其中多组分颗粒按一种方法在超声照 射存在下制备，所述方法包括使第一流动流中的至少两种药理活性成分的溶液与第二流动 流中的反溶剂接触，使其混合，并收集产生的结晶颗粒。 本专利技术的另一个方面提供包含本专利技术的组合物的干粉吸入器、加压定量吸入器或 呼吸激活鼻吸入器。 在另一个方面，本专利技术提供用本专利技术的组合物或吸入器治疗患者的呼吸道疾病或 病症或肺疾病或病症的方法。 在另一个方面，本专利技术提供用于治疗呼吸道疾病或病症或肺疾病或病症的本专利技术 的组合物或吸入器。 在另一个方面，本专利技术提供基本如本文所述且参考附加实施例的组合物或吸入器 及其用途。 本专利技术的特别优点是优化多种活性剂递送到肺的能力。优化可包括活性剂靶向递 送到肺的特定区域。 因此，本专利技术有潜力通过协同药理学机制在分子和细胞水平增强效果，结果以减 小的剂量和改善的风险-收益曲线实现可接受的效力。 此优化的一个实例为一致局部递送规定比的活性成分。提高的共同定位 (co-location)可由两种或更多种活性物质组合成多组分颗粒而产生，也可由多组分颗粒 和添加活性成分颗粒之间的相互作用产生。提高的共同定位可得到增加协同效应的可能 性。 与单独组分颗粒比较时，也可减小多组分颗粒和添加活性成分颗粒之间的相互作 用。因此，与三种单独组分的混合物比较时，在使用本专利技术的组合物时，这可造成肺内活性 成分的供选分布。 因此，本专利技术的组合物提供精细调节多种活性剂递送到肺的机会，通过设计提高 或降低活性成分的共同定位。例如，可通过以下达到这一点：选择在多组分颗粒中包含哪些 活性药物成分（API)或多组分颗粒内API的比例，这得到供选的颗粒表面特性，并增加或减 小颗粒之间的粘结力，并因此增加或减小混合物相互作用。改变组合治疗中活性成分的肺当前第1页1 2 3 4 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于吸入治疗的组合物，所述组合物包含多组分结晶颗粒和至少一种添加药理活性成分的颗粒，其中所述多组分结晶颗粒包含至少两种药理活性成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J伯恩斯，D帕里克，
申请(专利权)人：普罗索尼克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB