LFA-1抑制剂制剂制造技术

本发明专利技术提供用于治疗干眼病的制剂、方法和试剂盒。特别是，本文描述了包含式1化合物的稳定的药物组合物，其用于多种用途，包括治疗干眼综合征。在一方面，本发明专利技术描述了改善式1化合物的组合物的稳定性的方法和成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】LFA-1抑制剂制剂 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年12月19日提交的美国临时申请号61/739, 609和2013年1 月29日提交的美国临时申请61/758, 147的优先权，将它们整体引入本文作为参考。
技术介绍
眼泪向眼提供持久的润湿和润滑，其对于维持视力和舒适度是关键的。眼泪为水 (用于润湿）、油（用于润滑）、粘液（用于均匀撒布）和抗体和特定蛋白质（用于抵抗感 染）的组合。这些组分由位于眼周围的特殊的腺体分泌。当该眼泪体系中存在不平衡时， 人会感觉眼干。 干眼综合征（dryeyesyndrome)为常见的眼表面炎性疾病。患有干眼病的人可 能感觉疼痛、光敏性、发痒、发红和视力模糊。干眼综合征有多种诱发因素，包括年龄、性别、 环境、药物、外科手术，和全身疾病如糖尿病、甲状腺疾病、淋巴瘤、炎性疾病等。缺少恰当的 诊断和治疗可导致进一步的并发症如感染、眼表面角质化、角膜溃疡和结膜鳞状化生。 以引用方式合并 本说明书提到的所有出版物和专利申请通过相同程度的引用方式并入本专利技术，弓丨 入程度如同特定且独立地指定各出版物或者专利申请以引用方式并入本文。【附图说明】 本专利技术的新特征在随附权利要求书中具体列出。通过参考以下阐述示例性具体实 施方式的详细说明和附图，将更好地理解本专利技术的特征与优点，所述【具体实施方式】利用了 本专利技术的原理，其附图为： 图1显示在不同温度下，于5. 0%眼科溶液中的式1化合物随时间的稳定性。 图2显示不同制剂中，式1化合物的稳定性。 图3显示在不同条件下，于3%眼科溶液中的式1化合物的稳定性。 图4显示不同浓度的式1化合物的稳定性，其显示为在40°C储存时式1化合物随 时间的总降解百分比（％)。 图5显示不同浓度的式1化合物的稳定性，其显示为降解产物A和B在不同温度 随时间的外观。 图6显示式1化合物的稳定性，其显示为在25°C和40°C储存时式1化合物随时间 的降解百分比（％)。 图7显示在浓度为1%w/v和5%w/v时式1化合物随时间的降解曲线。 图8显示对于式1化合物溶液，鼓泡对总降解（％ )的作用，其中在不同pH下用氮 气鼓泡以去除氧气。 图9显示在氮气鼓泡的溶液中在不同pH的情况下pH随时间对式1化合物的稳定 性的作用。 图10显示抗氧化剂和pH对式1化合物的稳定性的作用，其显示为随时间的总降 解百分比（％)。 图11显示抗氧化剂对式1化合物的稳定性的作用，其显示为在不同抗氧化剂情况 下在pH6. 5和40°C储存一个月后的总降解产物（％ )。 图12显示对于氮气鼓泡的溶液，在不同pH的情况下，在不存在抗氧化剂组分的情 况下在40°C储存一个月后，pH对式1化合物的稳定性的作用。 专利技术详述 定义 本专利技术使用的术语"共同给药"、"联合给药"及其语法上的等同物，包括向动物给 药两种或更多种试剂从而使两种试剂和/或其代谢物同时存在于动物内。共同给药包括在 单独的组合物中同时给药，在单独的组合物中在不同时间给药，或者在存在两种试剂的一 种组合物中给药。 如本专利技术所使用，"治疗"或"减轻"或"改善"可在本专利技术互换使用。这些术语指 的是获得有益的或者需要的结果的方法，包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处。对 于治疗性益处，指的是所治疗的根本疾病的根除或改善。治疗性益处也通过一种或多种生 理学症状的根除或改善而实现，所述生理学症状与根本疾病有联系，从而在患者中观察到 改善，尽管该患者可能仍然受根本疾病的折磨。对于预防性益处，可能将组合物给药于有发 展特定疾病风险的患者，或者给药于报告有疾病的一种或多种生理学症状的患者，即使可 能还没有诊断患有该疾病。可以将组合物给药于受试者，以预防生理学症状的发展或者预 防根本疾病的发展。 本专利技术使用的术语"治疗效果"包括如上面描述的治疗性益处和/或预防性益处。 预防性效果包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状发作，减缓、 停止或逆转疾病或病症的发展，或其任何组合。 "药学上可接受的载体"或者"药学上可接受的赋形剂"或"药学上可接受的成分" 包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等。这些 介质和试剂用于药学活性物质的用途是本领域所熟知的。除了与活性成分不相容的传统介 质和试剂，其在本专利技术治疗组合物中的使用是可预期的。也可将补充的活性成分加入组合 物中。 本专利技术使用的术语"药学上可接受的盐"指的是那些适于药用的盐，优选用于人 和低等动物的组织，无过度刺激、变态反应等的盐。胺、羧酸及其他类型化合物的药学上可 接受的盐是本领域所熟知的。例如，S.M.Berge等人在JPharmaceuticalSciences，66: 1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献并入本申请作为参考。盐可以在本 专利技术化合物最后的分离与提纯期间原位制备，或者单独地使游离碱或游离酸官能团与适当 的试剂（如同下文描述）反应而制备。例如，游离的碱官能团可以与适当的酸反应。而且， 当本专利技术化合物携带酸式部分时，其合适的药用可接受盐可以包括金属盐例如碱金属盐， 如钠或钾盐；和碱土金属盐，如钙或镁盐。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的例子是氨基 与无机酸或与有机酸形成的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述 有机酸为例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者使用本领域使用 的其他方法例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏 血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸 盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷 酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、 乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、硝酸 盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊 酸酯、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、 戊酸盐等等。典型的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等等。其他药学上可接受 的盐包括，适当的无毒的铵盐、季铵盐、通过与药物羧酸直接反应或通过使用抗衡离子例如 卤素、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。除非 另有所述，当提及式1化合物时包括其盐。 如本文所述的"受试者"指的是动物，例如哺乳动物，例如人类。本专利技术描述的方 法可以用于人类治疗和兽医学应用中。在一些实施方式中，患者是哺乳动物，在一些实施方 式中，患者是人类。 如本文所述的术语"主要抗氧化剂"，是指一种抗氧化剂，当其与一种或多种其它 抗氧化剂组合存在时，该主要抗氧化剂单独起的作用占总抗氧化或稳定作用的多于50 %。 如本文所述的术语"基本上无"，是指不以有效量存在。例如基本上不包含润滑剂 的制剂是指包含亚有效量的润滑剂的制剂。有效量为实现性质的显著变化所需的具体物质 或添加剂的量，添加该物质用于得到所述性质。 除非另有说明，本专利技术描写的结构也包括区别仅在存在一个或多个同位素富集原 本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含药学上可接受的载体和式1化合物或其盐，式1化合物为:其中当在约40℃的温度储存一个月时所述组合物具有少于约1％的式1化合物的总降解产物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M纽曼，W亨克，
申请(专利权)人：原生质生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US