包含伊维菌素的免冲洗型化学泡沫制造技术

本发明专利技术涉及含有伊维菌素的自发泡组合物，用于免冲洗局部施用并用于施用在皮肤上，其包含：‑至少一种中间组合物B，其包含气体发生剂，‑至少一种中间组合物A，其包含用于气体发生剂的激活剂；‑伊维菌素，其被包含在组合物A中，组合物B中或同时在两种组合物A和B中。本发明专利技术还涉及包含这种组合物的试剂盒或具有多隔室的单个容器。

A non flushing chemical foam containing ivermectin

The invention relates to a self foamed composition containing ivermectin for partial application and applied to the skin, comprising at least one intermediate composition, B, containing a gaseous agent, at least one intermediate composition, A, which contains an activator for a gaseous agent; In the composition A, the composition B is in or at the same time in the two compositions A and B. The invention also relates to a kit containing such a composition or a single container with multiple compartments.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含伊维菌素的免冲洗型化学泡沫本专利技术的目的是包含阿维菌素家族化合物，优选伊维菌素的呈免冲洗型泡沫形式的用于局部施用的药物或美容组合物。本专利技术目的还是呈免冲洗型泡沫形式的局部药物组合物，其包含阿维菌素家族的化合物，优选伊维菌素，用于患有炎性皮肤病的患者的用途。阿维菌素类是由阿维链霉菌(Streptomycesavermitilis)细菌生产的一组大环内酯(ReynoldsJ.E.F.(Ed.)(1993)Martindale.Theextrapharmacopoeia.29thEdition.PharmaceuticalPress,London)。在属于阿维菌素类的这些大环内酯中，可以提及伊维菌素，阿维菌素，阿巴美丁，多拉菌素，依立诺克丁，司拉克丁，阿维菌素B，AB或C，埃玛菌素B1b及其衍生物或拉替菌素。根据本专利技术，阿维菌素家族的化合物优选是伊维菌素。伊维菌素是22,23-二氢阿维菌素B1a和22,23-二氢阿维菌素B1b的混合物。伊维菌素主要含有22,23-二氢阿维菌素B1a。伊维菌素在现有技术中因其抗寄生虫和抗蠕虫特性而为人所知。在20世纪80年代中期，该分子被介绍为用于兽医用途的广谱抗寄生虫药物(CampbellW.C.等人，(1983)，Ivermectin：apatentnewantiparasiticagent.Science，221,823-828)。它对多数常见肠道蠕虫(绦虫除外)，大部分螨虫和一些虱子都有效。它对谷氨酸盐依赖性氯离子通道有很高的亲和力，尤其是依赖于神经介质GABA(γ氨基丁酸)的那些，所述通道存在于无脊椎动物神经和肌肉细胞中，赋予其抗寄生虫活性。更特别地，它与这些通道的结合促进了膜对氯离子(其导致神经或肌肉细胞的超极化)的渗透性的提高。这会导致神经肌肉瘫痪，从而导致某些寄生虫死亡。伊维菌素也与其他氯通道相互作用。伊维菌素通常用于内寄生虫病例如盘尾丝虫病和蝇蛆病的皮肤病学治疗。专利US6133310和US5952372也描述了伊维菌素在治疗红斑痤疮中的用途，以减少和消除寄生蠕形螨(Demodexfolliculorum)。伊维菌素还已知用于治疗和/或预防大量炎症性皮肤病如痤疮，湿疹，特应性皮炎或牛皮癣，特别是红斑痤疮。伊维菌素在红斑痤疮炎性病变中的作用机制基于其抗炎和抗寄生虫性质。伊维菌素消除参与皮肤炎性发疹的蠕形螨。由于这些螨虫既可以存在于皮肤上，也可以存在于头皮上，适用于清洁头皮或清洁皮肤或者同时两者的含有伊维菌素的清洁组合物在这种病理学及其治疗中具有特定益处。皮肤病通常与皮肤增加的敏感性有关，特别是在红斑痤疮的情况中，红斑痤疮是一种主要影响面部中心部位的炎症性皮肤病，并且其特征尤其在于面部发红，潮热和面部红斑。患有红斑痤疮的患者具有非常敏感的皮肤，清洁产品必须具有非常高的耐受性。现在，大部分清洁产品具有高含量的清洁和发泡表面活性剂，以产生大量的泡沫以帮助清洁。但是，起泡表面活性剂通常是刺激性的。另外，在用于已知局部施用的组合物中使用的某些化合物可能导致副作用，这可能会限制其使用并因此限制其有效性。例如，某些有效的活性剂具有诱发刺激的主要缺点，这可能导致产品的不太好的耐受性。因此，这可能造成一部分患者的不依从治疗的行为和对所述治疗的不满。因此需要提出新的盖仑制剂形式，特别是泡沫或发泡类型组合物，其中伊维菌素是稳定的，有效的且施用舒适的，并且保证良好产品耐受性。令人惊讶地，申请人开发了包含阿维菌素家族化合物，特别是伊维菌素的发泡药物组合物，其在敏感性皮肤上非常好地耐受。泡沫允许通过更好地控制剂量，凭借其铺展性和低密度来克服耐受性问题。根据本专利技术的组合物可以有利地用于患有炎性皮肤病如红斑痤疮，以及痤疮，湿疹或特应性皮炎的患者的情况中。根据本专利技术的组合物具有是呈即时产生的并且耐受性良好的泡沫形式的乳状液的优点。在其施用后，根据本专利技术的组合物不通过冲洗被去除。该组合物的优点之一是其特别优良的耐受性，尽管它不通过冲洗被去除，如由在下面介绍的并参考本专利申请的附图的用于举例说明耐受性的评估方法之一的实施例所示。图1显示了根据本专利技术的通过混合在实施例中描述的两种中间组合物A4和B4获得的第一组合物的照片，照片在将它们混合之后立即获得，然后当这两种组合物之间的反应完成时(最大泡沫体积)获得。图2显示了根据本专利技术的泡沫组合物的照片，并且显示了其如实施例6中所示地随时间是稳定的。图3、4和5显示了在实施例5中描述的根据本专利技术的组合物与参照组合物之间在皮肤中释放-渗透曲线的比较研究的结果。存在不同的用于评估皮肤用药物或美容产品的耐受性的方法，其中可以提及"使用中"的体内测试(testinvivo"inused")或"人体贴剂测试"(humanpatchtest)，以及体外测试，如在TG439OCDE协议中描述的测量在重建人类表皮(RHE)上的刺激的测试。后一种方法在实施例3中进行详细描述。目前市场上存在泡沫或发泡组合物。但是，它们都有一些缺点：事实上，存在三种类型的泡沫或发泡组合物：-气溶胶，其中泡沫是通过推进剂气体产生的，但具有以下缺点：是具有气溶胶的所熟知的风险(特别是污染和呼吸风险)的气溶胶。-膨化霜剂，其中通过特定的制造方法将气泡引入产品中。这种方法具有在工业水平上受到限制并且需要与包装设备有关的大量投资的缺点。-发泡制剂，其具有低含量的发泡表面活性剂但被包装在配备有机械泡沫发生系统(带有Pulvorex型格栅的泵)的包装中。这种类型的制剂需要使用发泡表面活性剂，这可能会导致免冲洗型产品中的刺激。因此，仍然需要开发一种药物组合物，其盖仑制剂形式不同于已知的盖仑制剂形式，尤其以便提供含有伊维菌素的旨在局部施用的组合物，伊维菌素在用于人类局部施用(特别是免冲洗施用(即，组合物在其施用后不通过冲洗被去除))的耐受性优良的组合物中是稳定的。因此，本专利技术的目的是提出满足这些需求的组合物。申请人因此开发了用于免冲洗的局部施用的新型药物组合物，其以有利地不含任何发泡表面活性剂的泡沫形式存在。术语"发泡表面活性剂"定义了这样的表面活性剂，其，根据本领域技术人员熟知的测试，与水混合时产生大体积的、稳定的且滑腻的泡沫。以下构成发泡表面活性剂：阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性表面活性剂和烷基多葡糖苷家族和葡糖酰胺家族的非离子表面活性剂。根据本专利技术的盖仑制剂形式具有确保伊维菌素的优良稳定性的优点。此外，这种制剂有利地引起获得完全耐受性的且无刺激性的温和泡沫，其凭借泡沫的铺展性能和低密度允许更好地覆盖要治疗的区域并且允许通过更好地控制剂量来克服耐受性问题。此外，在实施例5中描述的释放-渗透研究证实需要获得保留在皮肤表面的泡沫，以便有效地抵抗驻留在皮肤上的蠕形螨。最后，有利地，这种盖仑制剂形式在施用时不需要使用推进剂气体或气溶胶。因此，"气溶胶"或"喷射"泡沫被排除在本专利技术的范围之外。同样，需要泡沫生成机械系统(Pulvorex型)的膨化霜剂和/或泡沫制剂类型的现有技术的泡沫也排除在本专利技术之外。最后，本专利技术的目的是根据本专利技术的组合物通过将这种组合物局部施用于皮肤上的美容用途，以及包含这种组合物的用于在皮肤上局部施用的药物。本专利技术的主题还是根据本专利技术的组合物，其用于治疗和/或预防炎症性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有伊维菌素的自发泡组合物，其旨在用于免冲洗局部施用，其包含：‑至少一种中间组合物B，其包含气体发生剂，‑至少一种中间组合物A，其包含用于气体发生剂的激活剂；‑伊维菌素，其被包含在组合物A中、组合物B中或同时在两种组合物A和B中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.29 FR 15592061.含有伊维菌素的自发泡组合物，其旨在用于免冲洗局部施用，其包含：-至少一种中间组合物B，其包含气体发生剂，-至少一种中间组合物A，其包含用于气体发生剂的激活剂；-伊维菌素，其被包含在组合物A中、组合物B中或同时在两种组合物A和B中。2.如前述权利要求所述的组合物，其特征在于伊维菌素被包含在中间组合物A中。3.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于其不包含发泡表面活性剂，特别地不包含选自阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性表面活性剂和烷基聚葡糖苷家族和葡糖酰胺家族的非离子表面活性剂的表面活性剂。4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于由所述气体发生剂产生的气体是二氧化碳(CO2)。5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠和碳酸钾及它们的混合物，和优选地，所述气体发生剂为碳酸氢钠。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂以1重量％至10重量％，优选2重量％至8重量％的量存在于中间组合物B中，相对于中间组合物B的重量。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物B具有碱性pH，有利地为7-12的pH。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于用于气体发生剂的激活剂选自酸，部分成盐的多元酸盐，弱酸和其共轭碱的缓冲溶液，以及这些化合物的混合物。9.如前一项权利要求所述的组合物，其特征在于用于气体发生剂的激活剂选自柠檬酸，酒石酸，苹果酸，乳酸，磷酸和焦磷酸，和这些酸的盐，和更优选地，所述激活剂选自：-酒石酸/酒石酸盐缓冲液;-单独的柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液；-磷酸，磷酸钠，焦磷酸二钠，其是单独的或与柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液混合。10.根据前一项权利要求所述的组合物，其特征在于用于气体发生剂的激活剂是柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂，其是单独的或与磷酸钠和/或焦磷酸二钠混合。11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，用于气体发生剂的激活剂以0.001重量％至95重量％的量存在于所述中间组合物A中，相对于中间组合物A的总重量。12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物A具有酸性pH，有利地为1.0-6.0的pH。13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物A以溶液，凝胶或乳液的形式存在。14.根据前...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC布热，K纳多富尔卡德，
申请(专利权)人：盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR