新的异吲哚啉或异喹啉化合物、其制备方法以及含有它们的药用组合物技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，在式(I)中，Het、R3、R4、R5、R7、R8、R9、T、p、p’、q和q’如说明书中所定义，这些化合物为促凋亡药物，因此可以用于治疗癌症和自身免疫及免疫系统疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的异吲哚啉或异喹啉化合物、其制备方法以及含有它们的药用组合物本专利技术涉及新的异吲哚啉或异喹啉化合物、其制备方法以及含有它们的药用组合物。本专利技术的化合物是新化合物，在细胞凋亡和肿瘤学领域具有非常有价值的药理学特性。细胞凋亡或程序性细胞死亡对于胚胎发育和维持组织内环境稳定而言是非常重要的生理学过程。凋亡类细胞死亡涉及形态学变化(例如细胞核压缩、DNA断裂)以及生物化学现象，例如对细胞关键结构成分造成损害的半胱天冬酶的激活，从而诱导其分解和死亡。细胞凋亡过程的调节是复杂的，涉及多个细胞内信号通路的激活或抑制(CoryS.等,NatureReviewCancer,2002,2,647－656)。细胞凋亡的失调与某些病理学有关。细胞凋亡的增加与神经退行性疾病有关，例如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血。相反，细胞凋亡过程中的不足在癌症的发展及其药物抗性中、在自身免疫性疾病、炎性疾病和病毒感染中起到了重要的作用。因此，细胞凋亡的缺乏是癌症的表型特征之一(HanahanD.等,Cell2000,100,57－70)。Bcl-2家族的抗凋亡蛋白与多种病理学有关。Bcl-2家族蛋白与多种类型的癌症有关，例如结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、滤泡性淋巴瘤、骨髓瘤等。Bcl-2家族抗凋亡蛋白的过度表达与肿瘤发生、化疗的抗性以及癌症患者的临床预后有关。因此，治疗上需要能够抑制Bcl-2家族蛋白的抗凋亡活性的化合物。除了是新的以外，本专利技术化合物还具有促凋亡性能使其能够用于与细胞凋亡不足有关的病理学，例如用于治疗癌症以及自身免疫和免疫系统疾病。本专利技术更具体地涉及式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：其中：◆Het代表杂芳基，◆T代表氢原子、任选被1－3个卤素原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NR1R2基团或(C1-C4)烷基-OR6基团，◆R1和R2彼此互相独立代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，或者R1和R2与携带它们的氮一起形成杂环烷基，◆R3代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述烷基可以是直链或支链的，杂环烷基、芳基或杂芳基，应当理解上文中所定义的基团的一或多个碳原子或其可能的取代基的碳原子可以是氘化的，◆R4代表芳基、杂芳基、环烷基或直链或支链(C1-C6)烷基，应当理解上文所定义的基团的一或多个碳原子或其可能的取代基的碳原子可以是氘化的，◆R5代表氢原子或卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链(C1-C6)烷氧基，◆R6代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，◆R7代表选自下列的基团：R’7、R’7-CO-、R’7-O-CO-、NR’7R”7-CO-、R’7-SO2-、R’7-NR”7-SO2-，其中R’7和R”7彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，◆R8和R9彼此互相独立代表氧代基团或卤素原子，◆p和p’为彼此互相独立的整数，等于0、1、2、3或4，◆q和q’为彼此互相独立的整数，等于1、2或3，应当理解，当式(I)化合物含有羟基时，该后者可以任选被下列基团之一取代：-PO(OM)(OM’)、-pO(OM)(O-M1+)、-PO(O-M1+)(O-M2+)、-PO(O-)(O-)M32+、-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-PO(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M’彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基或杂环烷基，它们两者由5-6个环成员组成，而M1+和M2+彼此互相独立代表药学上可接受的单价阳离子，M32+代表药学上可接受的二价阳离子，n为1-5的整数，还应当理解：“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基，“杂芳基”是指任何由5-10个环成员组成的单-或双-环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1-4个选自氧、硫和氮(包括四价氮)的杂原子，“环烷基”是指任何含有3-10个环成员的单-或双-环非芳族碳环基团，其可以包括稠合的、桥连的或螺环环系，“杂环烷基”是指任何单-或双-环非芳族碳环基团，其由3-10个环成员组成并且含有1-3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子，应当理解双环基团可以是稠合的或螺环类型，如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基有可能被1－3个选自下列的基团取代：任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基；任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基；任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基；(C3-C6)螺；任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基-S-；羟基；氧代(或N-氧化物，如果适当的话)；硝基；氰基；-COOR'；-OCOR'；-NR'R"；R’CONR”-；NR’R”CO-；直链或支链(C1-C6)多卤代烷基；三氟甲氧基；(C1-C6)烷基磺酰基；卤素；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的芳基氧基；任选取代的芳硫基；任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，应当理解R'和R"彼此互相独立代表氢原子、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基或芳基。更优选，本专利技术涉及式(IA)化合物、其对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：其中：◆W代表C-A3基团或氮原子，◆X、Y和Z代表碳原子或氮原子，应当理解它们中只有一个代表氮原子，而其它两个代表碳原子，◆A1、A2和A3彼此互相独立代表氢原子或卤素原子、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷基或环烷基，或A3代表氢原子(当W代表C-A3基团时)，而A1和A2与携有它们的原子一起形成任选取代的由5、6或7个环成员组成的芳族或非芳族环Cy，其可以含有1－4个独立选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述氮可以被氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或基团-C(O)-O-Alk所代表的基团取代，其中Alk为直链或支链(C1-C6)烷基，或者W代表氮原子，而A1和A2与携有它们的原子一起形成任选取代的由5、6或7个环成员组成的芳族或非芳族环Cy，其可以含有1－4个独立选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述氮可以被氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或基团-C(O)-O-Alk所代表的基团取代，其中Alk为直链或支链(C1-C6)烷基，◆T代表氢原子、任选被1－3个卤素原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NR1R2基团或(C1-C4)烷基-OR6基团，◆R1和R2彼此互相独立代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或者R1和R2与携带它们的氮一起形成杂环烷基，◆R3代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述烷基可以是直链或支链的，杂环烷基、芳基或杂芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：其中：◆Het代表杂芳基，◆T代表氢原子、任选被1－3个卤素原子取代的直链或支链(C1‑C6)烷基、(C1‑C4)烷基‑NR1R2基团或(C1‑C4)烷基‑OR6基团，◆R1和R2彼此互相独立代表氢原子或直链或支链(C1‑C6)烷基，或者R1和R2与携带它们的氮一起形成杂环烷基，◆R3代表直链或支链(C1‑C6)烷基、直链或支链(C2‑C6)链烯基、直链或支链(C2‑C6)炔基、环烷基、(C3‑C10)环烷基‑(C1‑C6)烷基，其中所述烷基可以是直链或支链，杂环烷基、芳基或杂芳基，应当理解上文所定义的基团的一或多个碳原子或其可能的取代基的碳原子可以是氘化的，◆R4代表芳基、杂芳基、环烷基或直链或支链(C1‑C6)烷基，应当理解上文所定义的基团的一或多个碳原子或其可能的取代基的碳原子可以是氘化的，◆R5代表氢原子或卤素原子、直链或支链(C1‑C6)烷基或直链或支链(C1‑C6)烷氧基，◆R6代表氢原子或直链或支链(C1‑C6)烷基，◆R7代表选自下列的基团：R’7、R’7‑CO‑、R’7‑O‑CO‑、NR’7R”7‑CO‑、R’7‑SO2‑、R’7‑NR”7‑SO2‑，其中R’7和R”7彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基、直链或支链(C2‑C6)链烯基、直链或支链(C2‑C6)炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，◆R8和R9彼此互相独立代表氧代基团或卤素原子，◆p和p’为彼此互相独立的整数，等于0、1、2、3或4，◆q和q’为彼此互相独立的整数，等于1、2或3，应当理解，当式(I)化合物含有羟基时，该后者可以任选被下列基团之一取代：–PO(OM)(OM’)、–PO(OM)(O‑M1+)、–PO(O‑M1+)(O‑M2+)、–PO(O‑)(O‑)M32+、–PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或–PO(O‑M1+)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M’彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基、直链或支链(C2‑C6)链烯基、直链或支链(C2‑C6)炔基、环烷基或杂环烷基，它们两者由5－6个环成员组成，而M1+和M2+彼此互相独立代表药学上可接受的单价阳离子，M32+代表药学上可接受的二价阳离子，n为1－5的整数，还应当理解：‑“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基，‑“杂芳基”是指任何由5－10个环成员组成的单‑或双‑环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1－4个选自氧、硫和氮(包括四价氮)的杂原子，‑“环烷基”是指任何含有3－10个环成员的单‑或双‑环非芳族碳环基团，其可以包括稠合的、桥连的或螺环环系，‑“杂环烷基”是指任何单‑或双‑环非芳族碳环基团，其由1－10个环成员组成并且含有1－3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子，应当理解双环基团可以是稠合的或螺环类型，如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基有可能被1－3个选自下列的基团取代：任选取代的直链或支链(C1‑C6)烷基；任选取代的直链或支链(C2‑C6)链烯基；任选取代的直链或支链(C2‑C6)炔基；(C3‑C6)螺；任选取代的直链或支链(C1‑C6)烷氧基；(C1‑C6)烷基‑S‑；羟基；氧代(或N‑氧化物，如果适当的话)；硝基；氰基；‑COOR′；‑OCOR′；‑NR′R；R’CONR”‑；NR’R”CO‑；直链或支链(C1‑C6)多卤代烷基；三氟甲氧基；(C1‑C6)烷基磺酰基；卤素；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的芳基氧基；任选取代的芳硫基；任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，应当理解R′和R彼此互相独立代表氢原子、任选取代的直链或支链(C1‑C6)烷基或芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.23 FR 13/572761.式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：其中：◆Het代表选自5，6，7，8-四氢吲嗪、吲嗪和1，2-二甲基-1H-吡咯的杂芳基，◆T代表氢原子、甲基、(吗啉-4-基)甲基、3-(吗啉-4-基)丙基、二甲基氨基甲基或(4-甲基哌嗪-1-基)甲基，◆R3代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基，其中所述烷基可以是直链或支链，芳基或杂芳基，应当理解上文所定义的基团的一或多个碳原子可以是氘化的，◆R4代表芳基、杂芳基、环烷基或直链或支链(C1-C6)烷基，应当理解上文所定义的基团的一或多个碳原子可以是氘化的，◆R5代表氢原子或卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)烷氧基，◆R7代表选自下列的基团：R’7、R’7-CO-、R’7-O-CO-、NR’7R”7-CO-、R’7-SO2-、R’7-NR”7-SO2-，其中R’7和R”7彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，◆R8和R9彼此互相独立代表氧代基团或卤素原子，◆p和p’为彼此互相独立的整数，等于0、1、2、3或4，◆q和q’为彼此互相独立的整数，等于1、2或3，应当理解，当式(I)化合物含有羟基时，该后者可以任选被下列基团之一取代：-PO(OM)(OM’)、-PO(OM)(O-M1+)、-PO(O-M1+)(O-M2+)、-PO(O-)(O-)M32+、-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-PO(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M’彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基或杂环烷基，它们两者由5-6个环成员组成，而M1+和M2+彼此互相独立代表药学上可接受的单价阳离子，M32+代表药学上可接受的二价阳离子，n为1-5的整数，还应当理解：-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基，-“杂芳基”是指任何由5-10个环成员组成的单-或双-环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子，-“环烷基”是指任何含有3-10个环成员的单-或双-环非芳族碳环基团，其可以包括稠合的、桥连的或螺环环系，-“杂环烷基”是指任何单-或双-环非芳族碳环基团，其由3-10个环成员组成并且含有1-3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子，应当理解双环基团可以是稠合的或螺环类型，其中如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基可任选被1-3个选自下列的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基；直链或支链(C2-C6)链烯基；直链或支链(C2-C6)炔基；(C3-C6)螺；直链或支链(C1-C6)烷氧基，其中所述烷基任选被NR′R″取代；(C1-C6)烷基-S-；羟基；氧代；N-氧化物；硝基；氰基；-COOR′；-NR′R″；R’CONR”-；NR’R”CO-；直链或支链(C1-C6)多卤代烷基；三氟甲氧基；(C1-C6)烷基磺酰基；卤素；芳基；杂芳基；芳基氧基；芳硫基；环烷基或杂环烷基，应当理解R′和R″彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或未取代的芳基。2.权利要求1的式(I)化合物，其中q＝1并且q’＝1。3.权利要求1的式(I)化合物，其中q＝2并且q’＝1。4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中R3代表选自下列的基团：苯基、甲基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶或5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯。5.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中R4代表苯基或4-羟基苯基。6.化合物，所述化合物为：·N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-{7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-苯基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}-5，6，7，8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯盐酸盐；·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯盐酸盐；·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲基苯基酯盐酸盐；·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸2-甲基苯基酯；·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲氧基苯基酯；·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氯代苯基酯；·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-乙基苯基酯；·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉--4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯；·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸2-甲氧基苯基酯；·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-甲基苯基酯；·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氯代苯基酯；·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯；·6-{4-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-氰基苯基酯；·6-{1-[(4-羟基苯基)(甲基)氨基甲酰基]-5，6，7，8-四氢吲嗪-3-基}-7-[(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基酯；·6-{4-[(4-羟基苯基)(丙基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸苯基酯；·6-{4-[丁基(4-羟基苯基)氨基甲酰基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-7-[(3S)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·E·P·戴维森，J·B·穆雷，IJ·陈，C·沃姆斯利，M·多兹沃思，J·W·G·迈斯纳，P·布拉夫，I·费耶斯，J·塔太，M·尼耶格斯，A·科斯基，Z·斯拉维克，O·热内斯特，A·勒蒂朗，T·勒迪瓜尔赫，JM·贺琳，JB·斯塔克，AF·吉尤齐克，G·德南特伊，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，弗纳里斯研发有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR