【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及新的大环化合物和包含所述化合物的组合物，所述化合物作为激酶抑制剂，尤其是作为lrrk2(富含亮氨酸重复序列的激酶2)激酶抑制剂。此外，本专利技术提供了所公开化合物、包含所公开化合物的药物组合物的制备方法，还提供了使用它们的方法，例如作为药物或诊断剂，尤其是用于治疗和/或诊断受lrrk2激酶活性影响或调节的疾病，例如神经系统障碍包括帕金森病和阿尔茨海默病、以及心脏疾病或炎症性障碍例如克罗恩病。
技术介绍
0、专利技术背景
1、帕金森病是最常见的运动障碍和次于阿尔兹海默病的第二常见的神经退行性疾病。帕金森病影响大约1％的65岁以上人口，其特征是四种经典的核心运动并发症：静息性震颤、运动迟缓、姿势不稳和肌肉强直。帕金森病患者还受到一系列非运动症状的影响，如便秘、嗅觉减退、直立性低血压、睡眠障碍(包括快速眼动睡眠行为障碍)、痴呆、视觉障碍、抑郁、焦虑、幻觉和情绪波动。
2、帕金森病的标准护理是使用多巴胺替代疗法，例如多巴胺前体l-多巴、多巴胺激动剂或影响多巴胺半衰期的化合物(例如mao-b抑制剂)缓解运动并发症的症状。截至目前，尚无批准的疗法可以预防、治愈或延缓帕金森病的进展。
3、帕金森病的病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元的丧失以及尸检证据中的蛋白质包涵体，也称为路易小体(lewy bodies)和路易神经突(lewy neurites)。在帕金森病患者的尸检组织中，整个中枢神经系统和外周组织中都可见路易小体和神经突。包涵体的主要成分是聚集且错误折叠的α-突触核蛋白，其氨
4、富含亮氨酸重复序列的激酶2(lrrk2)是分子量为286kda的、由lrrk2基因编码的一种2527个氨基酸的蛋白质。它由以下功能和结构蛋白结构域组成：犰狳(armadillo，arm)、锚蛋白(ank)、富含亮氨酸重复序列(lrr)、复杂结构域的ras(roc)、roc的c端(cor)、map激酶(mapk)和色氨酸-天冬氨酸重复结构域(wd40)。lrrk2主要以与膜结构或细胞质定位相关的二聚体蛋白存在。犰狳、锚蛋白、lrr和wd40蛋白-蛋白相互作用结构域使lrrk2能够与一系列不同的蛋白伴侣相互作用，从而影响其自身及其伴侣蛋白的亚细胞定位。包含roc-cor和mapk结构域的lrrk2蛋白的中心酶核心具有不同的gtp酶和atp酶活性，使lrrk2能够磷酸化并控制细胞内底物的功能。lrrk2通过其酶活性和底物相互作用，影响各种亚细胞过程和生物学机制，对细胞内囊泡结构的运输和细胞器如溶酶体、胞内体、自噬体、高尔基体和线粒体至关重要。结构工作和建模凸显了lrrk2的功能和结构域中自然发生的错义变异如何影响酶活性(biorxiv 2020.01.06.895367)。在无活性(开放)的lrrk2构象中，酶促gtp酶(roc-cor)和atp酶(mapk)结构域之间存在主要的相互作用。此外，wd40结构域的最终c端沿着整个激酶(mapk)结构域结合。在活性(封闭)的lrrk2构象中，lrr结构域将自磷酸化位点ser1292定位在靠近激酶活性位点的位置。lrrk2中紧邻lrr结构域前的丝氨酸簇的磷酸化使得lrrk2的lrr结构域能够与14-3-3蛋白结合。这些磷酸化位点包括位于以下氨基酸位置的丝氨酸(ser)：ser910、ser935、ser955和ser973。起源于gtp酶结构域的致病性lrrk2突变减少了这些位点的磷酸化，因此减少了14-3-3结合，导致微管网络募集增加。所有的atp竞争性lrrk2抑制剂都诱导ser910、ser935、ser955和ser973位点的去磷酸化，使这些位点可以作为替代靶点结合标记物(biochem j 430(3),405-13,2010；jneurochem 120(1),37-45,2012)。真正的lrrk2底物由小rab gtpases的子集组成，包括rab10和rab29。高尔基体定位蛋白rab29又称rab7l1，是位于park16位点的帕金森病易感基因(nat genet 41(12),1308-12,2009)。
5、基因中罕见的蛋白质编码变异导致帕金森病。引起常染色体显性家族性帕金森病的最常见致病性变异是p.g2019s取代，它将lrrk2激酶结构域的激活环中的甘氨酸更改为丝氨酸，从而使p.g2019s变异体比野生型lrrk2蛋白更活跃(lancet 365(9457),412-5,2005)。这导致氨基酸位置1292处的丝氨酸自身磷酸化增加(sci transl med,4(164),164ra161,2012)。估计全球pd患者中p.g2019s突变的发生率为1-2％，而在德系犹太人和北非阿拉伯柏柏尔人群体中，pd患者中的p.g2019s的发生率分别高达30％和40％(lancetneurol 7,583–90,2008；nengl j med 354(4),424-5,2006；lancet neurol 7,591–4,2008)。携带p.g2019s突变的帕金森病患者的临床表现与散发性帕金森病患者没有区别(ann neurol 57(5),762-5,2005)。除了p.g2019s之外，另外七个罕见的lrrk2外显子变异在中心酶核心中具有非同义氨基酸取代(p.n1437h；p.r1441c/g/h；p.y1699c；p.s1761r；p.i2020t)，也会引起常染色体突变显性帕金森病(parkinsonism relat disord 15(6),466-7,2009；mov disord 25(14),2340-5,2010；neuron 44(4),601-7,2004；parkinsonismrelat disord 18(4),332-8,2012；ann neurol 57(6),918-21,2005；mov disord 27(1),146-51,2012)。与p.g2019s一样，临床表现与特发性pd无法区分(neurology 70,1456–60,2008)。错义变异体表现出ser1292磷酸化增加、rab29招募跨高尔基体的增加以及rab10第73本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、N-氧化物、同位素、氘代衍生物和其与可药用的酸或碱的加成盐：
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R表示氢原子。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R表示卤素原子。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R表示甲基。
5.根据权利要求1至4所述的式(I)化合物，其中Z1、Z2、Z3同时表示碳原子。
6.根据权利要求1至5所述的式(I)化合物，其中-X1-表示-O-。
7.根据权利要求1至5所述的式(I)化合物，其中-X1-表示-NH-。
8.根据权利要求1至7所述的式(I)化合物，其中-X2-表示-O-。
9.根据权利要求1至7所述的式(I)化合物，其中-X2-表示-NH-或-N(Me)-。
10.根据权利要求1至9所述的式(I)化合物，其中-X3-表示-O-。
11.根据权利要求1至9所述的式(I)化合物，其中-X3-表示键。
12.根据
13.根据权利要求1至12所述的式(I)化合物，其中-Y1-表示直链的或支链的具有2、3、4或5个碳原子的烷二基。
14.根据权利要求13所述的式(I)化合物，其中-Y1-表示-(CH2)2-、-CF2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CF2-CH2-、-CH2-CHF-CH2-或-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-。
15.根据权利要求1至14所述的式(I)化合物，其中-Y2-表示直链的或支链的具有2、3、4或5个碳原子的烷二基。
16.根据权利要求15所述的式(I)化合物，其中-Y2-表示-(CH2)2-、-(CD2)2-、-(CH2)3-、-(CD2)3-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CF2-CH2-或-(CH2)4-。
17.根据权利要求15所述的式(I)化合物，其中-Y2-表示*-C(O)-(CH2)2-、*-C(O)-CH2-CH(CH3)-、*-C(O)-CH(CH3)或*-C(O)-CH2-，其中*意指与-X2-的连接键。
18.根据权利要求1-17所述的式(I)化合物，其中-Y3-表示键。
19.根据权利要求1至7所述的式(I)化合物，其中-Y3-表示直链的或支链的具有1、2或3个碳原子的烷二基。
20.根据权利要求19所述的式(I)化合物，其中-Y3-表示-CH2-、-(CH2)2-、-(CD2)2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CHF-、-CHF-CH2-或-CH(CH3)-CH2-。
21.根据权利要求1至20所述的式(I)化合物，其中A表示式(b)基团：
22.根据权利要求21所述的式(I)化合物，其中A表示
23.根据权利要求21所述的式(I)化合物，其中A表示苯基或吡啶基。
24.根据权利要求1至20所述的式(I)化合物，其中A表示式(a)基团：
25.根据权利要求24所述的式(I)化合物，其中A表示
26.根据权利要求24所述的式(I)化合物，其中A表示三唑基或吡唑基。
27.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-a)化合物：
28.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-b)化合物：
29.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-ba)化合物：
30.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-b1)化合物：
31.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-b1a)化合物：
32.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-b1b)化合物：
33.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-b1c)化合物：
34.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-bld)化合物：
35.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-c)化合物：
36.根据权利要求1所述的式...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)化合物，其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、n-氧化物、同位素、氘代衍生物和其与可药用的酸或碱的加成盐：
2.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其中r表示氢原子。
3.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其中r表示卤素原子。
4.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其中r表示甲基。
5.根据权利要求1至4所述的式(i)化合物，其中z1、z2、z3同时表示碳原子。
6.根据权利要求1至5所述的式(i)化合物，其中-x1-表示-o-。
7.根据权利要求1至5所述的式(i)化合物，其中-x1-表示-nh-。
8.根据权利要求1至7所述的式(i)化合物，其中-x2-表示-o-。
9.根据权利要求1至7所述的式(i)化合物，其中-x2-表示-nh-或-n(me)-。
10.根据权利要求1至9所述的式(i)化合物，其中-x3-表示-o-。
11.根据权利要求1至9所述的式(i)化合物，其中-x3-表示键。
12.根据权利要求1至11所述的式(i)化合物，其中-y0-表示键。
13.根据权利要求1至12所述的式(i)化合物，其中-y1-表示直链的或支链的具有2、3、4或5个碳原子的烷二基。
14.根据权利要求13所述的式(i)化合物，其中-y1-表示-(ch2)2-、-cf2-ch2-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-ch(ch3)-、-ch(ch3)-ch(ch3)-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-ch(ch3)-(ch2)2-、-(ch2)2-ch(ch3)-、-ch2-cf2-ch2-、-ch2-chf-ch2-或-ch(ch3)-ch2-ch(ch3)-。
15.根据权利要求1至14所述的式(i)化合物，其中-y2-表示直链的或支链的具有2、3、4或5个碳原子的烷二基。
16.根据权利要求15所述的式(i)化合物，其中-y2-表示-(ch2)2-、-(cd2)2-、-(ch2)3-、-(cd2)3-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-ch(ch3)-、-ch2-ch(ch3)-ch2-、-ch(ch3)-(ch2)2-、-(ch2)2-ch(ch3)-、-ch2-cf2-ch2-或-(ch2)4-。
17.根据权利要求15所述的式(i)化合物，其中-y2-表示*-c(o)-(ch2)2-、*-c(o)-ch2-ch(ch3)-、*-c(o)-ch(ch3)或*-c(o)-ch2-，其中*意指与-x2-的连接键。
18.根据权利要求1-17所述的式(i)化合物，其中-y3-表示键。
19.根据权利要求1至7所述的式(i)化合物，其中-y3-表示直链的或支链的具有1、2或3个碳原子的烷二基。
20.根据权利要求19所述的式(i)化合物，其中-y3-表示-ch2-、-(ch2)2-、-(cd2)2-、-ch(ch3)-、-ch2-ch(ch3)-、-ch2-chf-、-chf-ch2-或-ch(ch3)-ch2-。
21.根据权利要求1至20所述的式(i)化合物，其中a表示式(b)基团：
22.根据权利要求21所述的式(i)化合物，其中a表示
23.根据权利要求21所述的式(i)化合物，其中a表示苯基或吡啶基。
24.根据权利要求1至20所述的式(i)化合物，其中a表示式(a)基团：
25.根据权利要求24所述的式(i)化合物，其中a表示
26.根据权利要求24所述的式(i)化合物，其中a表示三唑基或吡唑基。
27.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-a)化合物：
28.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-b)化合物：
29.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-ba)化合物：
30.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-b1)化合物：
31.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-b1a)化合物：
32.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-b1b)化合物：
33.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-b1c)化合物：
34.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-bld)化合物：
35.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-c)化合物：
36.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其为式(i-ca)化合物：
37.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-c1)化合物：
38.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-c1a)化合物：
39.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-c1b)化合物：
40.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-d)化合物：
41.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-da)化合物：
42.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-e)化合物：
43.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-f)化合物：
44.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-fa)化合物：
45.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其是式(i-fb)化合物：
46.根据权利要求1所述的式...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·杜穆兰，P·M·布洛姆，A·道根，M·劳乔瓦，C·G·豪斯曼，A·德尼，Y·拉莫特，A·勒蒂朗，K·克里斯滕森，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：
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