【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及包含与降解信号传导部分(dsm)共价连接的bcl-xl抑制部分的化合物，所述降解信号传导部分结合降解蛋白或降解蛋白复合物，例如，e3泛素连接酶或e3泛素连接酶复合物。本公开还涉及可用于治疗对bcl-xl表达和/或活性的降低有响应的癌症的方法和组合物。
技术介绍
1、细胞凋亡(程序性细胞死亡)是组织稳态、发育和去除受损细胞所必需的进化保守的途径。细胞凋亡的失调导致人类疾病，包括恶性肿瘤、神经退行性病症、免疫系统疾病和自身免疫疾病(hanahan和weinberg,cell.2011 mar 4；144(5):646-74；marsden和strasser,annu rev immunol.2003；21:71-105；vaux和flavell,curr opinimmunol.2000dec；12(6):719-24)。细胞凋亡的逃避被认为是癌症的标志，参与肿瘤的发展以及持续的扩增和抗癌治疗的抗性(hanahan和weinberg,cell.2000 jan 7；100(1):57-70)。
2、bcl-2蛋白家族包含可抑制(例如，bcl-2、bcl-xl、mcl-1)或促进(例如，bad、bax)细胞凋亡的细胞存活关键调节子(gross et al.,genes dev.1999 aug 1；13(15):1899-911,youle和strasser,nat.rev.mol.cell biol.2008 jan；9(1):47-59)。面对应激刺激时，细胞是否存活或经历凋亡取决于促进细胞死亡的bcl-2家
3、bcl-2家族的促存活成员的过表达是癌症的标志，并且已经显示这些蛋白质在肿瘤发展、维持和对抗癌治疗的抗性中起重要作用(czabotar et al.,nat.rev.mol.cellbiol.2014jan；15(1):49-63)。bcl-xl(也称为bcl2l1，来自bcl2-样1)在癌症中频繁扩增(beroukhim et al.,nature 2010feb 18；463(7283):899-905)并且已经在代表性的癌细胞系的组(nci-60)中证明其表达与对超过120种抗癌治疗分子的敏感性负相关(amundsonet al.,cancer res.2000nov 1；60(21):6101-10)。
4、此外，使用转基因敲除小鼠模型和bcl-2家族成员的转基因过表达的若干研究强调了这些蛋白质在免疫系统疾病和自身免疫性疾病中的重要性(综述，参见merino etal.,apoptosis 2009apr；14(4):570-83.doi:10.1007/s10495-008-0308-4.pmid:19172396)。bcl-xl在t细胞区室中的转基因过表达导致对由糖皮质激素、g-辐射和cd3交联诱导的凋亡的抗性，表明转基因bcl-xl过表达可减少静息和活化t细胞中的凋亡(droin etal.,biochim biophys acta 2004mar 1；1644(2-3):179-88.doi:10.1016/j.bbamcr.2003.10.011.pmid:14996502)。
5、在患者样品中，已经观察到抗凋亡bcl-2家族蛋白的持久或高表达(pope et al.,nat rev immunol.2002jul；2(7):527-35.doi:10.1038/nri846.pmid:12094227)。特别是，从类风湿性关节炎患者的关节分离的t细胞表现出增加的bcl-xl表达，并且对自发凋亡有抗性(salmon et al.,j clin invest.1997feb 1；99(3):439-46.doi:10.1172/jci119178.pmid:9022077)。bh3模拟物的应用在免疫系统疾病和自身免疫疾病的临床前模型中也显示出益处。用abt-737(bcl-2、bcl-xl和bcl-w抑制剂)治疗导致体外淋巴细胞增殖的有效抑制。重要的是，在关节炎和狼疮的动物模型中用abt-737治疗的小鼠显示疾病严重程度的显著降低(bardwell et al.,j clin invest.1997feb 1；99(3):439-46.doi:10.1172/jci119178.pmid:9022077)。此外，已显示abt-737在体外防止同种异体t细胞活化、增殖和细胞毒性，并在皮肤移植后抑制同种异体t和b细胞反应，其对淋巴细胞具有高选择性(cippa et al.，transpl int.2011jul；24(7):722-32.doi:10.1111/j.1432-2277.2011.01272.x.epub2011may 25.pmid:21615547)。
6、上述发现推动了称为bh3模拟物的一类新药物的发现和开发。这些分子能够破坏bcl-2家族的促凋亡和抗凋亡成员之间的相互作用，并且是有效的细胞凋亡诱导剂。这新的药物种类包括bcl-2、bcl-xl、bcl-w和mcl-1的抑制剂。所描述的第一种bh3模拟物是abt-737和abt-263，其靶向bcl-2、bcl-xl和bcl-w(park et al.,j.med.chem.2008nov13；51(21):6902-15；roberts et al.,j.clin.oncol.2012feb 10；30(5):488-96)。此后，bcl-2的选择性抑制剂(abt-199和s55746–souers et al.,nat med.2013feb；19(2):202-8；casara et al.,oncotarget 2018apr13；9(28):20075-20088)、bcl-xl的选择性抑制剂(a-1155463和a-1331852-tao et al.,acs med chem lett.2014aug 26；5(10):1088-93；leverson et al.,sci transl med.2015mar 18；7(279):279ra40)和mcl-1的选择性抑制剂(a-1210477、s63845、s64315、amg-176和azd-5991–leverson et al.,cell deathdis.2015jan 15；6:e1590.；kotschy et al.,nature2016,538,477-482；maragno et al.,a本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(A)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或前述任一所述的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中D是与所述接头L共价连接的式(I)或式(II)的Bcl-xL抑制剂化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述接头L包含至少一个选自下组的基团：直链或支链C1-C20亚烷基，其任选地被1至3个选自下组的基团取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；C3-C10亚环烷基；C3-C8杂亚环烷基；-C(O)-；-O-；-S-；-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-；-C(O)-N(R16)-；-CH2-C(O)-N(R16)-；-N(R16)-C(O)-CH2-；聚氧乙烯(PEG)基团；亚芳基，其任选地被1或2个选自下组的基团取代：C1-C8烷基、三氟甲基、羟基、卤素和C1-C6烷氧基；和杂亚芳基，其中R16表示氢或C1-C6烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述接头L包含至少一个选自下组的基团：直链或支链C1-C20亚烷基，其任选地被1或2个选自下组的基团取代：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述接头L包含通过使含叠氮化物的前体与含炔的前体反应形成的1,2,3-亚三唑基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中-L-由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)表示：
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中-L-由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)表示：
8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述接头选自由以下组成的组：
9.如权利要求1-8中任一项的化合物，其中D包括式(I)的化合物：
10.如权利要求1-8中任一项的化合物，其中D包括式(I)的化合物：
11.如权利要求9或10的所述化合物，其中R1为直链或支链C1-C6烷基且R2为H。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中D包括式(II)的化合物：
13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中D包括式(II)的化合物：
14.如权利要求12或13所述的化合物，其中A4和A5均表示氮原子，R1是直链或支链C1-6烷基；R2是H；n是1；并且------表示单键。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中D包括式(IA)或(IIA)的化合物：
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中D包括式(IA)或(IIA)的化合物：
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R7表示选自下组的基团：直链或支链C1-C6烷基；(C3-C6)亚环烷基-R8；
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R7表示选自下组的基团：
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中D包括式(IB)、(IC-1)、(IIB)或(IIC-1)的化合物：
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中D包括式(IB)、
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R6表示-X2-O-R7，且R7表示以下基团：
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R6表示任选地被直链或支链C1-C6烷基取代的杂亚芳基-R7基团，并且R7表示选自以下的基团：
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中B3表示选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基和4,4-二氟哌啶-1-基的C3-C8杂环烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中B3表示吡咯烷基或哌嗪基。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中B3表示哌嗪基。
26.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R8表示选自下组的基团：
27.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R8表示选自以下的基团：
28.根据权利要...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(a)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或前述任一所述的对映异构体、非对映异构体和/或药学上可接受的盐，其中d是与所述接头l共价连接的式(i)或式(ii)的bcl-xl抑制剂化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述接头l包含至少一个选自下组的基团：直链或支链c1-c20亚烷基，其任选地被1至3个选自下组的基团取代：c1-c8烷基、c3-c8环烷基、三氟甲基、羟基、卤素和c1-c6烷氧基；c3-c10亚环烷基；c3-c8杂亚环烷基；-c(o)-；-o-；-s-；-n(r16)-；-n(r16)-c(o)-；-c(o)-n(r16)-；-ch2-c(o)-n(r16)-；-n(r16)-c(o)-ch2-；聚氧乙烯(peg)基团；亚芳基，其任选地被1或2个选自下组的基团取代：c1-c8烷基、三氟甲基、羟基、卤素和c1-c6烷氧基；和杂亚芳基，其中r16表示氢或c1-c6烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述接头l包含至少一个选自下组的基团：直链或支链c1-c20亚烷基，其任选地被1或2个选自下组的基团取代：c1-c8烷基、c3-c8环烷基、三氟甲基、羟基、卤素和c1-c6烷氧基；c3-c10亚环烷基；-c(o)-；-o-；-s-；-n(r16)-；-n(r16)-c(o)-；-c(o)-n(r16)-；-ch2-c(o)-n(r16)-；-n(r16)-c(o)-ch2-；聚氧乙烯(peg)基团；亚芳基，其任选地被1或2个选自以下的基团取代：c1-c8烷基、三氟甲基、羟基、卤素和c1-c6烷氧基；和杂亚芳基，其中r16表示氢或c1-c6烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述接头l包含通过使含叠氮化物的前体与含炔的前体反应形成的1,2,3-亚三唑基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中-l-由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)表示：
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中-l-由式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)表示：
8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述接头选自由以下组成的组：
9.如权利要求1-8中任一项的化合物，其中d包括式(i)的化合物：
10.如权利要求1-8中任一项的化合物，其中d包括式(i)的化合物：
11.如权利要求9或10的所述化合物，其中r1为直链或支链c1-c6烷基且r2为h。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中d包括式(ii)的化合物：
13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中d包括式(ii)的化合物：
14.如权利要求12或13所述的化合物，其中a4和a5均表示氮原子，r1是直链或支链c1-6烷基；r2是h；n是1；并且------表示单键。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中d包括式(ia)或(iia)的化合物：
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中d包括式(ia)或(iia)的化合物：
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中r7表示选自下组的基团：直链或支链c1-c6烷基；(c3-c6)亚环烷基-r8；
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中r7表示选自下组的基团：
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中d包括式(ib)、(ic-1)、(iib)或(iic-1)的化合物：
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中d包括式(ib)、
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中r6...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·赫尔纳，P·马卡奇，刘纲，中嶋胜正，T·诺瓦克，GA·弗兰泽蒂，JB·斯塔克，F·科朗德，P·德索斯，A·帕扎尔，B·斯佐科尔，M·P·缇马利，V·昆，M·T·伯格，J·A·达莱西奥，K·E·塞伊斯，R·M·托马斯，赵亮，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：
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