抗TIM-3抗体及组合物制造技术

本发明专利技术涉及抗TIM

【技术实现步骤摘要】
抗TIM
‑
3抗体及组合物
[0001]本申请是中国专利申请201780023412.9的分案申请，原申请的申请日是2017年4月11日，专利技术名称是“抗TIM
‑
3抗体及组合物”。
[0002]对相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求来自2016年4月12日提交的美国专利申请62/321,476的优先权，其公开内容通过引用完整并入本文。
[0004]序列表
[0005]本申请含有序列表，其已以ASCII格式电子呈送且特此通过引用完整并入。该ASCII副本(其于2017年3月28日创建)命名为022675WO053.txt且大小是150,698字节。
[0006]专利技术背景
[0007]TIM
‑
3(含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域3)(也以HAVCR2(甲型肝炎病毒细胞受体2)或CD366为人所知)是T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域蛋白家族的成员。TIM
‑
3在人中由Havcr2基因编码且是一个具有膜远端IgV域和膜近端粘蛋白域的33kDa I型糖蛋白。它含有在细胞内域中的五个Tyr残基的保守性区域，其在配体结合后被磷酸化。TIM
‑
3由一批源自免疫系统的适应性和先天性分组两者的不同细胞(包括T细胞、树突细胞、巨噬细胞、和天然杀伤(NK)细胞)表达。TIM
‑
3表达在幼稚T细胞上是低的，但在T细胞活化后被高度上调。与T细胞相反，先天细胞(诸如树突细胞、NK细胞和单核细胞)具有高基础TIM
‑
3表达。已将TIM
‑
3与数种(大部分为杂乱的)配体(包括半乳凝素
‑
9(galectin
‑
9)、磷脂酰丝氨酸、CEACAM
‑
1和HMGB
‑
1)联系起来，但这些配体的确切作用目前是未知的。
[0008]虽然已提出TIM
‑
3为检查点抑制剂，但是仅有相对稀少的证据支持以下见解：TIM
‑
3以类似于例如PD
‑
1的方式直接介导T细胞活化或细胞因子分泌的抑制。此外，且与PD
‑
1相反，TIM
‑
3似乎在先天系统的细胞且特别是树突细胞的调节中扮演某种作用。与TIM
‑
3和其在肿瘤免疫学中的作用相关的功能性数据中的大部分来自使用各种抗体的体内研究。在这些研究的大多数中，由于差的抗体确认，不清楚TIM
‑
3抗体的效应是否由配体结合的抑制或由对靶物的激动效应介导。
[0009]鉴于其免疫应答调节特性，已研究TIM
‑
3作为用于免疫疗法(包括用于治疗癌症和自体免疫疾病)的潜在靶物。单一抗TIM
‑
3抗体目前正在临床开发中，但目前并无得到批准的抗TIM
‑
3抗体。
[0010]鉴于TIM
‑
3作为免疫调节物的关键作用，存在有对于新颖且改善的靶向TIM
‑
3以治疗癌症和某些免疫系统病症的免疫疗法的需求。
[0011]专利技术概述
[0012]本专利技术涉及靶向TIM
‑
3的新颖重组抗体、以及包含这些抗体(例如经由对TIM
‑
3的活性活化诸如专门的抗原呈递细胞(例如树突细胞和巨噬细胞)和T细胞(例如辅助性T细胞和细胞毒性T细胞)的各种免疫细胞的抗TIM
‑
3抗体)中的一种或多种的药物组合物。本专利技术也涉及抗体和药物组合物用于在患者中增强免疫力的用途、和用于治疗源自诸如皮肤、肺、肠、卵巢、脑、前列腺、肾脏、软组织、造血系统、头和颈、肝脏、膀胱、乳房、胃、子宫和胰腺的组织的癌症的用途。相较于目前可用于此类癌症的治疗(包括抗体治疗)，考虑本专利技术的抗
体无论是单独或是与另一种癌症治疗(诸如靶向另一种免疫检查点蛋白的抗体)组合可以提供优越的临床响应。
[0013]在一些实施方案中，本专利技术提供抗TIM
‑
3抗体或其抗原结合部分，其中抗TIM
‑
3抗体在本文中称作抗体15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144、20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、或20621的抗体或这些中任一者的变体，其中变体可以例如相对于所述抗体含有某些最小氨基酸改变(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸改变，其可以例如位于框架区)而不丧失抗体的抗原结合特异性。
[0014]在一些实施方案中，抗TIM
‑
3抗体与以下的任一种竞争对人TIM
‑
3的结合、或与以下的任一种结合人TIM
‑
3的相同表位：抗体15086.15086、15086.16837、15086.17145、15086.17144、20131、20293、15105、15107、15109、15174、15175、15260、15284、15299、15353、15354、17244、17245、19324、19416、19568、20185、20300、20362、和20621。
[0015]在一些实施方案中，抗TIM
‑
3抗体包含包括SEQ ID NO:9、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、或232的H
‑
CDR3氨基酸序列的H
‑
CDR3。
[0016]在一些实施方案中，抗TIM
‑
3抗体包含分别包含SEQ ID NO:7
‑
9、30
‑
32、40
‑
42、50
‑
52、60
‑
62、70
‑
72、80
‑
82、90
‑
92、100
‑
102、110
‑
112、120
‑
122、130
‑
132、140
‑
142、150
‑
152、160
‑
162、170
‑
172、180
‑
182、190
‑
192、200
‑
202、210
‑
212、220
‑
222、或230
‑
232的H
‑
CDR1
‑
3序列的H
‑
CDR1...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抗TIM
‑
3抗体或其抗原结合部分，其中该抗体与其重链和轻链可变域分别包含以下氨基酸序列的抗体竞争对人TIM
‑
3的结合或与其重链和轻链可变域分别包含以下氨基酸序列的抗体结合人TIM
‑
3的相同表位：a)分别为SEQ ID NO:15和4；b)分别为SEQ ID NO:3和4；c)分别为SEQ ID NO:28和29；d)分别为SEQ ID NO:38和39；e)分别为SEQ ID NO:48和49；f)分别为SEQ ID NO:58和59；g)分别为SEQ ID NO:68和69；h)分别为SEQ ID NO:78和79；i)分别为SEQ ID NO:88和89；j)分别为SEQ ID NO:98和99；k)分别为SEQ ID NO:108和109；l)分别为SEQ ID NO:118和119；m)分别为SEQ ID NO:128和129；n)分别为SEQ ID NO:138和139；o)分别为SEQ ID NO:148和149；p)分别为SEQ ID NO:158和159；q)分别为SEQ ID NO:168和169；r)分别为SEQ ID NO:178和179；s)分别为SEQ ID NO:188和189；t)分别为SEQ ID NO:198和199；u)分别为SEQ ID NO:208和209；v)分别为SEQ ID NO:218和219；或w)分别为SEQ ID NO:228和229。2.权利要求1的抗TIM
‑
3抗体或抗原结合部分，其中该抗TIM
‑
3抗体是：a)其重链互补决定区(H
‑
CDR)1
‑
3和轻链互补决定区(L
‑
CDR)1
‑
3分别包含SEQ ID NO:7
‑
12的氨基酸序列的抗体；b)其重链可变域(VH)包含SEQ ID NO:15或3的氨基酸序列的抗体；c)其重链(HC)包含(i)SEQ ID NO:15的氨基酸序列和SEQ ID NO:25、23、或24的氨基酸序列、或(ii)SEQ ID NO:3和5的氨基酸序列的抗体；d)其轻链可变域(VL)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的抗体；e)其轻链(LC)包含SEQ ID NO:4和6的氨基酸序列的抗体；f)其VH在序列上与SEQ ID NO:15或3的氨基酸序列至少90％相同且其VL在序列上与SEQ ID NO:4的氨基酸序列至少90％相同的抗体；g)其VH包含SEQ ID NO:15或3的氨基酸序列且其VL包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的抗体；或h)其HC包含(i)SEQ ID NO:15的氨基酸序列和SEQ ID NO:25、23、或24的氨基酸序列、
或(ii)SEQ ID NO:3和5的氨基酸序列；且其LC包含SEQ ID NO:4和6的氨基酸序列的抗体。3.抗TIM
‑
3抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含以下的H
‑
CDR1
‑
3和L
‑
CDR1
‑
3氨基酸序列：a)分别为SEQ ID NO:7
‑
12；b)分别为SEQ ID NO:30
‑
35；c)分别为SEQ ID NO:40
‑
45；d)分别为SEQ ID NO:50
‑
55；e)分别为SEQ ID NO:60
‑
65；f)分别为SEQ ID NO:70
‑
75；g)分别为SEQ ID NO:80
‑
85；h)分别为SEQ ID NO:90
‑
95；i)分别为SEQ ID NO:100
‑
105；j)分别为SEQ ID NO:110
‑
115；k)分别为SEQ ID NO:120
‑
125；l)分别为SEQ ID NO:130
‑
135；m)分别为SEQ ID NO:140
‑
145；n)分别为SEQ ID NO:150
‑
155；o)分别为SEQ ID NO:160
‑
165；p)分别为SEQ ID NO:170
‑
175；q)分别为SEQ ID NO:180
‑
185；r)分别为SEQ ID NO:190
‑
195；s)分别为SEQ ID NO:200
‑
205；t)分别为SEQ ID NO:210
‑
215；u)分别为SEQ ID NO:220
‑
225；或v)分别为SEQ ID NO:230
‑
235。4.抗TIM
‑
3抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含具有与以下氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列的VH和VL：a)分别为SEQ ID NO:15和4；b)分别为SEQ ID NO:3和4；c)分别为SEQ ID NO:28和29；d)分别为SEQ ID NO:38和39；e)分别为SEQ ID NO:48和49；f)分别为SEQ ID NO:58和59；g)分别为SEQ ID NO:68和69；h)分别为SEQ ID NO:78和79；i)分别为SEQ ID NO:88和89；j)分别为SEQ ID NO:98和99；k)分别为SEQ ID NO:108和109；l)分别为SEQ ID NO:118和119；
m)分别为SEQ ID NO:128和129；n)分别为SEQ ID NO:138和139；o)分别为SEQ ID NO:148和149；p)分别为SEQ ID NO:158和159；q)分别为SEQ ID NO:168和169；r)分别为SEQ ID NO:178和179；s)分别为SEQ ID NO:188和189；t)分别为SEQ ID NO:198和199；u)分别为SEQ ID NO:208和209；v)分别为SEQ ID NO:218和219；或w)分别为SEQ ID NO:228和229。5.抗TIM
‑
3抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含其可变域具有以下氨基酸序列的HC和LC：a)分别为SEQ ID NO:15和4；b)分别为SEQ ID NO:3和4；c)分别为SEQ ID NO:28和29；d)分别为SEQ ID NO:38和39；e)分别为SEQ ID NO:48和49；f)分别为SEQ ID NO:58和59；g)分别为SEQ ID NO:68和69；h)分别为SEQ ID NO:78和79；i)分别为SEQ ID NO:88和89；j)分别为SEQ ID NO:98和99；k)分别为SEQ ID NO:108和109；l)分别为SEQ ID NO:118和119；m)分别为SEQ ID NO:128和129；n)分别为SEQ ID NO:138和139；o)分别为SEQ ID NO:148和149；p)分别为SEQ ID NO:158和159；q)分别为SEQ ID NO:168和169；r)分别为SEQ ID NO:178和179；s)分别为SEQ ID NO:188和189；t)分别为SEQ ID NO:198和199；u)分别为SEQ ID NO:208和209；v)分别为SEQ ID NO:218和219；或w)分别为SEQ ID NO:228和229。6.权利要求5的抗TIM
‑
3抗体，其中所述HC和所述LC进一步包含以下氨基酸序列：a)分别为SEQ ID NO:5和6；b)分别为SEQ ID NO:25和6；
c)分别为SEQ ID NO:23和6；或d)分别为SEQ ID NO:24和6。7.抗TIM
‑
3抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含分别包含SEQ ID NO:7
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12的氨基酸序列的H
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CDR1
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3和L
‑
CDR1
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3。8.抗TIM
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3抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体包含包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列的VH和包括SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：T林德斯特德，T格杰廷格，GR加勒，M盖德，MM格兰达尔，K科佛德，M克拉格，ID霍拉克，T鲍奎恩，MW佩德森，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：