抑制制造技术

本公开提供用于调节

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制
α
‑
突触核蛋白表达的反义寡核苷酸
[0001]序列表
[0002]本申请包含已经以
ASCII
格式电子提交的序列表，并通过引用整体并入本文作为参考
。2021
年3月6日创建的所述
ASCII
副本命名为
027628_WO002_SLfinal.txt
并且大小为
718553
比特
。
[0003]专利技术背景
[0004]α
‑
突触核蛋白是
SNCA
基因编码的蛋白质，它优势地表达于中枢神经系统中，包括新皮质
、
海马
、
黑质
、
丘脑和小脑
。
在神经元中，
α
‑
突触核蛋白表达局限于突触前末梢处，并且认为该蛋白质是参与
SNARE
复合体组装和功能的伴侣蛋白
。
已知
α
‑
突触核蛋白的至少三个不同同工型，它们因
SNCA
基因转录物备选剪接而产生
。
α
‑
突触核蛋白可能参与调节许多不同的神经元功能和特性，包括突触传递
、
突触小泡密度和神经元塑性
。
[0005]在一些情况下，
α
‑
突触核蛋白聚集并形成不溶性原纤维
。
认为
α
‑
突触核蛋白聚集物涉及许多不同神经系统疾病的病变，所述神经系统疾病包括帕金森病
、
路易小体痴呆
、
阿尔茨海默病和多系统萎缩
。
已经遗传地验证了
α
‑
突触核蛋白在病情进展中的致病作用
。
例如，
SNCA
基因中错义突变导致罕见的家族性帕金森病
。
野生型基因重复或三次重复还可能造成帕金森病的罕见病例，并且已经展示单独的野生型
α
‑
突触核蛋白过量表达足以造成疾病
。
[0006]由
α
‑
突触核蛋白错误折叠或聚集引起的疾病统称为突触核蛋白病
。
多系统萎缩
(MSA)
是一种临床进展迅速的突触核蛋白病，因
α
‑
突触核蛋白错误折叠和蓄积，导致胶质细胞胞质包涵体
(GCIs)
在少突胶质细胞中形成而产生该疾病
。GCI
广泛分布于
MSA
患者的神经系统中，但是一些区域，包括基底神经节
、
小脑
、
脑桥和脊髓，比其他区域受累更多
。
在微观水平，
MSA
的神经病理学特征包括中度神经胶质增生
、
髓鞘质缺乏和纹状体黑质系统与橄榄体脑桥小脑系统内部的神经元损失及轴突变性
。
[0007]α
‑
突触核蛋白可以在组织中以几种不同形式存在，包括作为单体
、
寡聚物或原纤丝复合体
(fibrillary complex)
，并且可以被磷酸化
。
当前未知这些蛋白质种类中哪些在突触核蛋白病中为起因性
。
因此难以了解靶向该蛋白质的哪种形式以开发在蛋白质层面治疗突触核蛋白病的药物
。
[0008]目前缺少可接受的突触核蛋白病治疗选项
。
因此，仍需要治疗这些疾病的化合物
、
方法和药物组合物
。
[0009]专利技术概述
[0010]本公开提供了降低从
SNCA
基因转录的
RNA
的丰度或活性的反义寡核苷酸
(ASO)。
通过降低
SNCA RNA
水平，本公开的化合物降低细胞中
α
‑
突触核蛋白的丰度
。
本文所述的
ASO
因此减少
α
‑
突触核蛋白
、
其蓄积和聚集物，这可能减轻症状和
/
或延迟病情进展
。
[0011]在一些方面，本公开提供一种寡核苷酸，其包含
15
至
30
个
(
例如，
16
至
20
个
)
连续核苷酸的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列与
SEQ ID NO:1
的以下核苷酸中存在的等长度区域互补：
[0012]a)16350
‑
16450
，
[0013]b)18926
‑
19030
，
[0014]c)22250
‑
22471
，
[0015]d)22933
‑
23079
，
[0016]e)23408
‑
23700
，
[0017]f)29753
‑
29819
，
[0018]g)38128
‑
38158
，
[0019]h)39852
‑
39906
，
[0020]i)53762
‑
53799
，或
[0021]j)59754
‑
59865。
在某些实施方案中，核苷酸序列包含不多于3个对所述区域的错配
。
例如，核苷酸序列可以包含
0、1
或2个对所述区域的错配
。
在具体的实施方案中，核苷酸序列呈单链
。
核苷酸序列可以选自例如
SEQ ID NO:18
‑
40。
[0022]在一些实施方案中，本文所述的寡核苷酸可以包含一个或多个核糖核苷酸
、
一个或多个脱氧核糖核苷酸或二者的组合
。
[0023]在一些实施方案中，本文所述的寡核苷酸可以包含一个或多个修饰的核苷酸
。
这类修饰的核苷酸可以包含例如2’‑
O
‑
甲氧基乙基
(2
’‑
MOE)
核苷酸
、
锁核酸
(LNA)
核苷酸
、
桥接核酸
(BNA)
核苷酸或其任意组合
。
[0024]在一些实施方案中，本文所述寡核苷酸中的全部胞嘧啶均是5‑
甲基胞嘧啶
。
[0025]在一些实施方案中，本文所述的寡核苷酸可以包含磷酸二酯核苷间键和
/
或硫代磷酸酯核苷间键
。
在某些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种寡核苷酸，包含
15
至
30
个连续核苷酸的核苷酸序列，其中所述核苷酸序列与
SEQ ID NO:1
的以下核苷酸中存在的等长度区域互补：
a)16350
‑
16450
，
b)18926
‑
19030
，
c)22250
‑
22471
，
d)22933
‑
23079
，
e)23408
‑
23700
，
f)29753
‑
29819
，
g)38128
‑
38158
，
h)39852
‑
39906
，
i)53762
‑
53799
，或
j)59754
‑
59865
，任选地其中所述核苷酸序列包含与所述区域不多于3个的错配
。2.
根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述核苷酸序列长
16
至
20
个连续核苷酸
。3.
根据权利要求1或2所述的寡核苷酸，其中所述核苷酸序列包含与所述区域0个
、1
个或2个的错配
。4.
根据前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸是单链的
。5.
根据前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述核苷酸序列选自
SEQ ID NO:18
‑
40。6.
根据前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，包含一个或多个核糖核苷酸
、
一个或多个脱氧核糖核苷酸或二者的组合
。7.
根据前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含一个或多个修饰的核苷酸
。8.
根据前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述一个或多个修饰的核苷酸包含2’‑
O
‑
甲氧基乙基
(2
’‑
MOE)
核苷酸
、
锁核酸
(LNA)
核苷酸
、
桥接核酸
(BNA)
核苷酸或其任意组合
。9.
根据前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸中的全部胞嘧啶均为5‑
甲基胞嘧啶
。10.
根据前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，包含至少
1、2、3、4
或5个磷酸二酯核苷间键
。11.
根据前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中至少
1、2、3、4
或5个或全部核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键
。12.
根据权利要求7‑
11
中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含：
i)5
‑
10
‑
5MOE gapmer
；
ii)4
‑
10
‑
4MOE gapmer
；
iii)3
‑
10
‑
3LNA gapmer
；
iv)3
‑
11
‑
3LNA gapmer
；
v)3
‑2‑
10
‑2‑
3LNA/MOE gapmer
；
vi)2
‑3‑
10
‑3‑
2BNA/MOE gapmer
；
vii)3
‑2‑
10
‑2‑
3BNA/MOE gapmer
；或
viii)2
‑3‑
10
‑3‑
2LNA/MOE gapmer。13.
根据权利要求
12
所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含：
i)3
‑2‑
10
‑2‑
3LNA/MOE gapmer
；
ii)2
‑3‑
10
‑3‑
2BNA/MOE gapmer
；
iii)3
‑2‑
10
‑2‑
3BNA/MOE gapmer
；或
iv)2
‑3‑
10
‑3‑
2LNA/MOE gapmer
；并且其中以下核苷之间的核苷间键
v)2
与
3、4
与
5、16
与
17
和
18
与
19
；
vi)2
与
3、4
与5和
16
与
17
；
vii)2
与
3、3
与
4、4
与
5、16
与
17
和
17
与
18
；或
viii)3
与
4、4
与
5、16
与
17
和
17
与
18
是磷酸二酯核苷间键；并且剩余核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键
。14.
寡核苷酸，包含下式：
i)Als Tlo mCls Aeo mCes mCds Tds Tds mCds Ads Ads Ads mCds mCds mCds mCeo Tes Tlo Tls mCl(SEQ ID NO:34)
，
ii)Abs Tbs mCeo Aeo mCes mCds Tds Tds mCds Ads Ads Ads mCds mCds mCds mCeo Teo Tes Tbs mCb(SEQ ID NO:20)
，
iii)Als Alo Tls Aeo Ges mCds Ads Tds mCds mCds Tds Tds mCds mCds Ads mCeo Aes mClo mCls Al(SEQ ID NO:33)
，
iv)Abs Abs Teo Aeo Ges mCds Ads Tds mCds mCds Tds Tds mCds mCds Ads mCeo Aeo mCes mCbs Ab(SEQ ID NO:19)
，
v)Gbs mCbs Aeo Geo Tes Tds mCds Tds Ads Tds mCds mCds mCds Ads mCds Teo mCeo Aes Tbs mCb(SEQ ID NO:18)
，
vi)mCbs mCbs Geo Geo Tes Gds mCds mCds Ads Tds Tds Ads mCds Tds mCds mCeo mCeo Tes Tbs Tb(SEQ ID NO:21)
，
vii)Tbs Tbs Geo mCeo Aes Gds Ads Tds Ads Ads Ads mCds mCds Ads Tds mCeo mCeo mCes Abs mCb(SEQ ID NO:22)
，
viii)Abs Gbs Teo Geo mCes mCds Ads Gds Ads mCds mCds mCds Tds Tds Tds mCeo Aeo Tes Tbs Ab(SEQ ID NO:23)
，
ix)mCbs mCbs Aeo Aeo Ges Tds Gds mCds mCds Ads Gds Ads mCds mCds mCds Teo Teo Tes mCbs Ab(SEQ ID NO:24)
，
x)Gbs mCbs Aeo Geo Aes Tds Ads Ads Ads mCds mCds Ads Tds mCds mCds mCeo Aeo mCes Tbs Tb(SEQ ID NO:25)
，
xi)mCb...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：