对-氨基-苄基接头、其制备方法及其在缀合物中的用途技术

本发明专利技术涉及可以用于将药物部分与抗体连接的对

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对
‑
氨基
‑
苄基接头、其制备方法及其在缀合物中的用途
[0001]本专利技术涉及可用于将药物部分与抗体连接的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，涉及其中所述对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物与药物部分共价连接的接头
‑
药物化合物，以及涉及包含与药物共价连接的所述对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物的抗体
‑
药物缀合物，其中所述药物在由所述抗体靶向的特定细胞或组织类型处从所述缀合物中酶促裂解。
[0002]专利技术背景
[0003]靶向治疗剂被设计为相对于常规疗法降低非特异性毒性并增加功效。这种方法体现为单克隆抗体或抗原结合片段将高效的缀合的小分子治疗剂特异性递送至抗原阳性细胞的强大靶向能力。为了解决毒性问题，化学治疗剂(药物)已经与可以高度特异性结合肿瘤细胞的靶向分子(例如抗体或蛋白质受体的配体)偶联，以形成称作抗体
‑
药物缀合物(ADC)或免疫缀合物的化合物(Chau等人Lancet 2019,394,793
‑
804)。ADC或免疫缀合物在理论上应具有较低毒性，因为与正常细胞相比，它们将细胞毒性药物引导至过表达特定细胞表面抗原或受体的疾病细胞。ADC或免疫缀合物的有希望的进展已经看到通过在肿瘤部位或肿瘤胞内裂解的接头与抗体连接的细胞毒性药物。这样的进步可以应用于需要靶向递送的任何疾病(Tumey,Innovations for Next
‑
Generation Antibody
‑
Drug Conjugates.Humana Press 2018,187
‑
214)。最近的实例还显示出在免疫介导的炎性疾病(Wang等人J Am Chem Soc.2015,137,3229
‑
32)、肌肉相关疾病(Sugo等人J.Control.Release 2016,237,1
‑
13)和由细菌感染引起的疾病(Mariathasan等人Trends Mol.Med.2017,23,135
‑
149)中的价值。此外，ADC不限于细胞毒性药物，并且可用于将成像剂(Dammes等人，Theranostics 2020,10,938
‑
955)或寡核苷酸(Dovgan等人，Bioconjug.Chem.2019,30,2483
‑
2501)特异性递送至抗原阳性细胞。
[0004]接头(linker)可以影响ADC的物理化学性质。由于许多细胞毒性剂本质上是疏水性的，因此将它们与具有另外的疏水部分的抗体连接可能导致聚集。ADC聚集体是不溶性的，并且经常限制可实现的药物加载到抗体上，这可以不利地影响ADC的效力。通常，生物制品的蛋白质聚集体也与增加的免疫原性有关。
[0005]靶向递送与细胞特异性配体缀合的药物(例如细胞毒性或细胞抑制性药物)的化学解决方案是“自我降解型接头”PABC或PAB(对
‑
氨基苄氧基羰基或对
‑
氨基苄基)，其将药物部分连接至缀合物中的配体(Alouane等人Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,7492
‑
7509；Bargh等人Chem.Soc.Rev.2019,48,4361
‑
4374)。PAB接头单元也称作电子级联间隔基。连接肽单元的羧基末端和PABC或PAB的对
‑
氨基苄基的酰胺键可以是底物并且可被某些蛋白酶裂解。芳族胺成为供电子的并引发导致离去基团排出的电子级联效应，其在消去二氧化碳后释放游离药物(de Groot等人J.Org.Chem.2001,66,8815
‑
8830)。一旦与PABC或PAB相邻的肽键裂解(即，被胞内酶裂解)时，药物从配体释放，由此不结合接头的剩余部分(de Groot等人Molecular Cancer Therapeutics2002,1,901
‑
911；de Groot等人J.Med.Chem.1999,42,5277
‑
5283)。
[0006]已经开发了包含对
‑
氨基苄基或对
‑
氨基苄氧基羰基(PAB或PABC)单元与肽单元结合的接头，其具有在酶促、水解或其他代谢条件下的1,6
‑
消除和片段化的“自我降解”或“自
我降解性”机制，从而从靶向配体例如抗体释放药物部分(EP 1 718667；WO 2016/040684)。关于PAB单元在前药和缀合物中的用途，还参见：Alouane等人Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,7492
‑
7509；Bargh等人Chem.Soc.Rev.2019,48,4361
‑
4374；Dal Corso等人Chem.Eur.J.2019,25,14740
‑
14757。
[0007]PAB型自我降解接头的限制因素是导致缀合物的溶解性差和聚集的倾向。例如，在WO 2017/214282中，包含几个亲水基团(如葡糖苷酸、多羟基化侧链...)的PAB类型自我降解接头导致缀合物的高聚集(>15％)。另外，一些包含PAB的缀合物可能不是某些裂解酶的合适底物或裂解过慢而无法实现功效。因此，期望通过优化自我降解型接头的结构来改善抗体
‑
药物缀合物的性质，以减少聚集，同时保持药理学活性和稳定性。出乎意料的是，本文所公开的包含对
‑
氨基
‑
苄基单元和肽单元的这些新型对
‑
氨基
‑
苄基接头解决了上述缺点，并且它们的使用导致ADC具有低聚集水平、良好的稳定性、期望的药物载量水平和预期的药理学活性，如以下实施例中所证明的。
[0008]附图简述
[0009]图1显示使用细菌转谷氨酰胺酶(LAR2)的位点特异性抗体缀合。
[0010]图2显示使用抗体的4个链间二硫键的缀合。
[0011]图3显示使用产生片段化的再桥接技术的缀合。
[0012]定义
[0013]术语“抗体”或“Ab”以最广泛的含义使用，是指通过免疫球蛋白分子的可变区内的至少一个抗原识别位点识别并特异性结合靶标(例如蛋白质、多肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或前述的组合)的免疫球蛋白分子。抗体可以是多克隆或单克隆的、多链或单链的、或完整的免疫球蛋白，并且可以衍生自天然来源或重组来源。“完整”抗体是通常包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链由重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区组成。重链恒定区包含三个结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链由轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物：其中：
·
R1表示羟基或卤素原子；
●
R2表示
‑
S(O)2(OH)基团、
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、直链或支链的
‑
(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(OH)基团、直链或支链的
‑
(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、直链或支链的
‑
卤代(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(OH)基团或直链或支链的
‑
卤代(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团；
●
A1表示
‑
C(O)
‑
CH(R3)
‑
NH
‑
基团；
●
A2表示
‑
C(O)
‑
CH(R4)
‑
NH
‑
基团、基团、基团或基团；
·
R3和R4彼此独立地表示氨基酸侧链；
●
X表示氢原子、羟基或保护基；
●
M
+
表示药学上可接受的一价阳离子。2.权利要求1的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，其中R1表示羟基、溴原子、氯原子或碘原子。3.权利要求1的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，其中R2表示
‑
S(O)2(OH)基团、
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、
‑
CH2‑
S(O)2(OH)基团、
‑
CH2‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、
‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(OH)基团、
‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(OH)基团或
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团。4.权利要求1的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，其中A1表示
‑
C(O)
‑
CH(R3)
‑
NH
‑
基团，其中R3表示
‑
(CH2)3‑
NH
‑
CO
‑
NH2基团或甲基。5.权利要求1的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，其中A2表示：
‑
C(O)
‑
CH(R4)
‑
NH
‑
基团，其中R4表示异丙基；基团、基团或基团。
6.权利要求1的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，其中A1表示
‑
C(O)
‑
CH(R3)
‑
NH
‑
基团，且A2表示
‑
C(O)
‑
CH(R4)
‑
NH
‑
基团，其中R3和R4彼此独立地表示氨基酸侧链。7.权利要求1的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，其为：
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
(羟甲基)苯磺酸钠；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]
‑2‑
(羟甲基)苯磺酸钠；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]
‑2‑
(羟甲基)苯磺酸；
‑
[5
‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
(羟甲基)苯基]甲磺酸钠；
‑2‑
(氯甲基)
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]苯磺酸；
‑2‑
(氯甲基)
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]苯磺酸；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
(碘甲基)苯磺酸；
‑
N
‑
{[(9H
‑
芴
‑9‑
基)甲氧基]羰基}
‑
L
‑
缬氨酰基
‑
N5‑
氨基甲酰基
‑
N
‑
[4
‑
(羟甲基)
‑3‑
(2
‑
磺酸根合乙基)苯基]
‑
L
‑
鸟氨酰胺钠；
‑
N
‑
{[(9H
‑
芴
‑9‑
基)甲氧基]羰基}
‑
L
‑
缬氨酰基
‑
N5‑
氨基甲酰基
‑
N
‑
[4
‑
(羟甲基)
‑3‑
(3
‑
磺酸基丙基)苯基]
‑
L
‑
鸟氨酰胺。8.权利要求1
‑
7任一项的式(I)的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，用于制备抗体
‑
药物缀合物。9.式(II)的接头
‑
药物化合物：其中：
·
D表示药物部分；
·
T为价键、
‑
O
‑
C(O)
‑
N(CH3)
‑
CH2‑
CH2‑
N(CH3)
‑
C(O)
‑
*、
‑
O
‑
*、
‑
NR5‑
*,
‑
NR5‑
C(O)
‑
*或
‑
O
‑
C(O)
‑
*，其中*表示与D的连接点；
●
R2表示
‑
S(O)2(OH)基团、
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、直链或支链的
‑
(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(OH)基团、直链或支链的
‑
(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、直链或支链的
‑
卤代(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(OH)基团或直链或支链的
‑
卤代(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团；
●
A1表示
‑
C(O)
‑
CH(R3)
‑
NH
‑
基团；
●
A2表示：
‑
C(O)
‑
CH(R4)
‑
NH
‑
基团；基团、基团或基团；
●
R3和R4彼此独立地表示氨基酸侧链；
●
R5表示氢原子或(C1‑
C4)烷基；
●
Z
’
表示间隔单元前体；
●
M
+
表示药学上可接受的一价阳离子。10.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其中R2表示
‑
S(O)2(OH)基团、
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、
‑
CH2‑
S(O)2(OH)基团、
‑
CH2‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、
‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(OH)基团、
‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(OH)基团或
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团。11.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其中A1表示
‑
C(O)
‑
CH(R3)
‑
NH
‑
基团，其中R3表示
‑
(CH2)3‑
NH
‑
CO
‑
NH2基团或甲基。12.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其中A2表示：
‑
C(O)
‑
CH(R4)
‑
NH
‑
基团，其中R4表示异丙基；基团、基团或基团。13.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其中T表示价键或
‑
O
‑
C(O)
‑
*，其中*表示与D的连接点。14.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其中Z
’
表示选自如下的基团：
其中波浪线表示与A2基团的N
‑
末端或羰基的共价连接点。15.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其为：
其中R2和D如权利要求9中所定义。16.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其为：
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
[3
‑
[2
‑
(2,5
‑
二氧代吡咯
‑1‑
基)乙氧基]丙酰基氨基]
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
[[[(1S)
‑1‑
[[(1S)
‑1‑
[[(1S,2R)
‑4‑
[(2S)
‑2‑
[(1R,2R)
‑3‑
[[(1R,2S)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
‑2‑
苯基
‑
乙基]氨基]
‑1‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
丙基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
甲氧基
‑1‑
[(1S)
‑1‑
甲基丙基]
‑4‑
氧代
‑
丁基]
‑
甲基
‑
氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]
‑
甲基氨基甲酰基]氧基甲基]苯磺酸钠；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
[6
‑
(2,5
‑
二氧代吡咯
‑1‑
基)己酰基氨基]
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
[[[(1S)
‑1‑
[[(1S)
‑1‑
[[(1S,2R)
‑4‑
[(2S)
‑2‑
[(1R,2R)
‑3‑
[[(1R,2S)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
‑2‑
苯基
‑
乙基]氨基]
‑1‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
丙基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
甲氧基
‑1‑
[(1S)
‑1‑
甲基丙基]
‑4‑
氧代
‑
丁基]
‑
甲基
‑
氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]
‑
甲基氨基甲酰基]氧基甲基]苯磺酸钠；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
(2叠氮基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
[[[(1S)
‑1‑
[[(1S)
‑1‑
[[(1S,2R)
‑4‑
[(2S)
‑2‑
[(1R,2R)
‑3‑
[[(1R,2S)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
‑2‑
苯基
‑
乙基]氨基]
‑1‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
丙基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
甲氧基
‑1‑
[(1S)
‑1‑
甲基丙基]
‑4‑
氧代
‑
丁基]
‑
甲基
‑
氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]
‑
甲基氨基甲酰基]氧基甲基]苯磺酸钠；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[1
‑
[2
‑
[2
‑
(2,5
‑
二氧代吡咯
‑1‑
基)乙氧基]乙基氨基甲酰基]环丁烷羰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
[[[(1S)
‑1‑
[[(1S)
‑1‑
[[(1S,2R)
‑4‑
[(2S)
‑2‑
[(1R,2R)
‑3‑
[[(1R,2S)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
‑2‑
苯基
‑
乙基]氨基]
‑1‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
丙基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
甲氧基
‑1‑
[(1S)
‑1‑
甲基丙基]
‑4‑
氧代
‑
丁基]
‑
甲基
‑
氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]
‑
甲基氨基甲酰基]氧基甲基]苯磺酸；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
[3
‑
[2
‑
(2,5
‑
二氧代吡咯
‑1‑
基)乙氧基]丙酰基氨基]
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]
‑2‑
[[[(1S)
‑1‑
[[(1S)
‑1‑
[[(1S,2R)
‑4‑
[(2S)
‑2‑
[(1R,2R)
‑3‑
[[(1R,2S)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：