对-氨基-苄基接头、其制备方法及其在缀合物中的用途技术

本发明专利技术涉及可以用于将药物部分与抗体连接的对

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对
‑
氨基
‑
苄基接头、其制备方法及其在缀合物中的用途
[0001]本专利技术涉及可用于将药物部分与抗体连接的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，涉及其中所述对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物与药物部分共价连接的接头
‑
药物化合物，以及涉及包含与药物共价连接的所述对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物的抗体
‑
药物缀合物，其中所述药物在由所述抗体靶向的特定细胞或组织类型处从所述缀合物中酶促裂解。
[0002]专利技术背景
[0003]靶向治疗剂被设计为相对于常规疗法降低非特异性毒性并增加功效。这种方法体现为单克隆抗体或抗原结合片段将高效的缀合的小分子治疗剂特异性递送至抗原阳性细胞的强大靶向能力。为了解决毒性问题，化学治疗剂(药物)已经与可以高度特异性结合肿瘤细胞的靶向分子(例如抗体或蛋白质受体的配体)偶联，以形成称作抗体
‑
药物缀合物(ADC)或免疫缀合物的化合物(Chau等人Lancet本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物：其中：
·
R1表示羟基或卤素原子；
●
R2表示
‑
S(O)2(OH)基团、
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、直链或支链的
‑
(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(OH)基团、直链或支链的
‑
(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、直链或支链的
‑
卤代(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(OH)基团或直链或支链的
‑
卤代(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团；
●
A1表示
‑
C(O)
‑
CH(R3)
‑
NH
‑
基团；
●
A2表示
‑
C(O)
‑
CH(R4)
‑
NH
‑
基团、基团、基团或基团；
·
R3和R4彼此独立地表示氨基酸侧链；
●
X表示氢原子、羟基或保护基；
●
M
+
表示药学上可接受的一价阳离子。2.权利要求1的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，其中R1表示羟基、溴原子、氯原子或碘原子。3.权利要求1的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，其中R2表示
‑
S(O)2(OH)基团、
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、
‑
CH2‑
S(O)2(OH)基团、
‑
CH2‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、
‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(OH)基团、
‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(OH)基团或
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团。4.权利要求1的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，其中A1表示
‑
C(O)
‑
CH(R3)
‑
NH
‑
基团，其中R3表示
‑
(CH2)3‑
NH
‑
CO
‑
NH2基团或甲基。5.权利要求1的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，其中A2表示：
‑
C(O)
‑
CH(R4)
‑
NH
‑
基团，其中R4表示异丙基；基团、基团或基团。
6.权利要求1的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，其中A1表示
‑
C(O)
‑
CH(R3)
‑
NH
‑
基团，且A2表示
‑
C(O)
‑
CH(R4)
‑
NH
‑
基团，其中R3和R4彼此独立地表示氨基酸侧链。7.权利要求1的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，其为：
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
(羟甲基)苯磺酸钠；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]
‑2‑
(羟甲基)苯磺酸钠；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]
‑2‑
(羟甲基)苯磺酸；
‑
[5
‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
(羟甲基)苯基]甲磺酸钠；
‑2‑
(氯甲基)
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]苯磺酸；
‑2‑
(氯甲基)
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]苯磺酸；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
(9H
‑
芴
‑9‑
基甲氧基羰基氨基)
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
(碘甲基)苯磺酸；
‑
N
‑
{[(9H
‑
芴
‑9‑
基)甲氧基]羰基}
‑
L
‑
缬氨酰基
‑
N5‑
氨基甲酰基
‑
N
‑
[4
‑
(羟甲基)
‑3‑
(2
‑
磺酸根合乙基)苯基]
‑
L
‑
鸟氨酰胺钠；
‑
N
‑
{[(9H
‑
芴
‑9‑
基)甲氧基]羰基}
‑
L
‑
缬氨酰基
‑
N5‑
氨基甲酰基
‑
N
‑
[4
‑
(羟甲基)
‑3‑
(3
‑
磺酸基丙基)苯基]
‑
L
‑
鸟氨酰胺。8.权利要求1
‑
7任一项的式(I)的对
‑
氨基
‑
苄基接头化合物，用于制备抗体
‑
药物缀合物。9.式(II)的接头
‑
药物化合物：其中：
·
D表示药物部分；
·
T为价键、
‑
O
‑
C(O)
‑
N(CH3)
‑
CH2‑
CH2‑
N(CH3)
‑
C(O)
‑
*、
‑
O
‑
*、
‑
NR5‑
*,
‑
NR5‑
C(O)
‑
*或
‑
O
‑
C(O)
‑
*，其中*表示与D的连接点；
●
R2表示
‑
S(O)2(OH)基团、
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、直链或支链的
‑
(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(OH)基团、直链或支链的
‑
(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、直链或支链的
‑
卤代(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(OH)基团或直链或支链的
‑
卤代(C1‑
C4)烷基
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团；
●
A1表示
‑
C(O)
‑
CH(R3)
‑
NH
‑
基团；
●
A2表示：
‑
C(O)
‑
CH(R4)
‑
NH
‑
基团；基团、基团或基团；
●
R3和R4彼此独立地表示氨基酸侧链；
●
R5表示氢原子或(C1‑
C4)烷基；
●
Z
’
表示间隔单元前体；
●
M
+
表示药学上可接受的一价阳离子。10.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其中R2表示
‑
S(O)2(OH)基团、
‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、
‑
CH2‑
S(O)2(OH)基团、
‑
CH2‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、
‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(OH)基团、
‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(OH)基团或
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
S(O)2(O
‑
M
+
)基团。11.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其中A1表示
‑
C(O)
‑
CH(R3)
‑
NH
‑
基团，其中R3表示
‑
(CH2)3‑
NH
‑
CO
‑
NH2基团或甲基。12.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其中A2表示：
‑
C(O)
‑
CH(R4)
‑
NH
‑
基团，其中R4表示异丙基；基团、基团或基团。13.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其中T表示价键或
‑
O
‑
C(O)
‑
*，其中*表示与D的连接点。14.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其中Z
’
表示选自如下的基团：
其中波浪线表示与A2基团的N
‑
末端或羰基的共价连接点。15.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其为：
其中R2和D如权利要求9中所定义。16.权利要求9的接头
‑
药物化合物，其为：
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
[3
‑
[2
‑
(2,5
‑
二氧代吡咯
‑1‑
基)乙氧基]丙酰基氨基]
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
[[[(1S)
‑1‑
[[(1S)
‑1‑
[[(1S,2R)
‑4‑
[(2S)
‑2‑
[(1R,2R)
‑3‑
[[(1R,2S)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
‑2‑
苯基
‑
乙基]氨基]
‑1‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
丙基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
甲氧基
‑1‑
[(1S)
‑1‑
甲基丙基]
‑4‑
氧代
‑
丁基]
‑
甲基
‑
氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]
‑
甲基氨基甲酰基]氧基甲基]苯磺酸钠；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
[6
‑
(2,5
‑
二氧代吡咯
‑1‑
基)己酰基氨基]
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
[[[(1S)
‑1‑
[[(1S)
‑1‑
[[(1S,2R)
‑4‑
[(2S)
‑2‑
[(1R,2R)
‑3‑
[[(1R,2S)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
‑2‑
苯基
‑
乙基]氨基]
‑1‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
丙基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
甲氧基
‑1‑
[(1S)
‑1‑
甲基丙基]
‑4‑
氧代
‑
丁基]
‑
甲基
‑
氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]
‑
甲基氨基甲酰基]氧基甲基]苯磺酸钠；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
(2叠氮基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
[[[(1S)
‑1‑
[[(1S)
‑1‑
[[(1S,2R)
‑4‑
[(2S)
‑2‑
[(1R,2R)
‑3‑
[[(1R,2S)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
‑2‑
苯基
‑
乙基]氨基]
‑1‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
丙基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
甲氧基
‑1‑
[(1S)
‑1‑
甲基丙基]
‑4‑
氧代
‑
丁基]
‑
甲基
‑
氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]
‑
甲基氨基甲酰基]氧基甲基]苯磺酸钠；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[1
‑
[2
‑
[2
‑
(2,5
‑
二氧代吡咯
‑1‑
基)乙氧基]乙基氨基甲酰基]环丁烷羰基]氨基]
‑5‑
脲基
‑
戊酰基]氨基]
‑2‑
[[[(1S)
‑1‑
[[(1S)
‑1‑
[[(1S,2R)
‑4‑
[(2S)
‑2‑
[(1R,2R)
‑3‑
[[(1R,2S)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
‑2‑
苯基
‑
乙基]氨基]
‑1‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
丙基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑2‑
甲氧基
‑1‑
[(1S)
‑1‑
甲基丙基]
‑4‑
氧代
‑
丁基]
‑
甲基
‑
氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]氨基甲酰基]
‑2‑
甲基
‑
丙基]
‑
甲基氨基甲酰基]氧基甲基]苯磺酸；
‑5‑
[[(2S)
‑2‑
[[(2S)
‑2‑
[3
‑
[2
‑
(2,5
‑
二氧代吡咯
‑1‑
基)乙氧基]丙酰基氨基]
‑3‑
甲基
‑
丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]
‑2‑
[[[(1S)
‑1‑
[[(1S)
‑1‑
[[(1S,2R)
‑4‑
[(2S)
‑2‑
[(1R,2R)
‑3‑
[[(1R,2S)
‑2‑
羟基
‑1‑
甲基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：