抗EGFR抗体药物偶联物制造技术

本发明专利技术涉及抗EGFR抗体药物偶联物。本发明专利技术涉及抑制Bcl

【技术实现步骤摘要】
抗EGFR抗体药物偶联物
[0001]相关申请
[0002]本申请是国际申请日为2017年6月7日的国际申请PCT/US2017/036368进入中国、申请号为201780048216.7的题为“抗EGFR抗体药物偶联物”的专利技术专利申请的分案申请。
[0003]本申请要求于2016年6月8日提交的美国临时申请号62/347,416的优先权，以上文献的全部内容通过引用明确地并入本文。
[0004]序列表
[0005]本申请含有序列表，该序列表已以ASCII格式以电子方式提交且其全部内容以引用的方式并入本文中。所述ASCII复本创建于2017年6月2日，命名为117813
‑
13420_SL.txt且大小为142,532字节。
[0006]
和
技术介绍

[0007]人表皮生长因子受体(也称为HER
‑
1或Erb
‑
B1，并且在本文中称为“EGFR”)是由c
‑
erbB原癌基因编码的170kDa跨膜受体，并且表现出酪氨酸激酶内在活性(Modjtahedi等人，Br.J.Cancer[英国癌症杂志]73：228
‑
235(1996)；Herbst和Shin，Cancer[癌症]94：1593
‑
1611(2002))。SwissProt数据库条目P00533提供了人EGFR的序列。EGFR通过酪氨酸激酶介导的信号转导途径调节许多细胞过程(包括但不限于控制细胞增殖、分化、细胞存活、细胞凋亡、血管生成、有丝分裂和转移的信号转导途径的激活)(Atalay等人，Ann.Oncology[肿瘤学年鉴]14：1346
‑
1363(2003)；Tsao和Herbst，Signal[信号]4：4
‑
9(2003)；Herbst和Shin，Cancer[癌症]94：1593
‑
1611(2002)；Modjtahedi等人，Br.J.Cancer[英国癌症杂志]73：228
‑
235(1996))。
[0008]已知的EGFR配体包括EGF、TGFA/TGF
‑
α、双调蛋白、epigen/EPGN、BTC/β细胞素、上皮调节蛋白/EREG和HBEGF/肝素结合EGF。EGFR的配体结合触发了关键细胞质残基的受体同源二聚化和/或异源二聚化和自身磷酸化。磷酸化的EGFR募集衔接蛋白(如GRB2)，进而激活复合下游信号级联，至少包括以下主要的下游信号级联：RAS
‑
RAF
‑
MEK
‑
ERK、PI3激酶
‑
AKT、PLCγ
‑
PKC和STAT模块。这种自身磷酸化还通过几种其他蛋白质经由其自身磷酸酪氨酸结合SH2结构域与磷酸化的酪氨酸的缔结引发下游激活和信号传导。这些下游信号传导蛋白启动若干信号转导级联(主要是MAPK、Akt和JNK途径)，导致细胞增殖。EGFR的配体结合也可以激活NF
‑
κ
‑
B信号级联。配体结合还直接磷酸化其他蛋白质(如RGS16)，激活其GTP酶活性并可能将EGF受体信号传导与G蛋白偶联受体信号传导偶联。配体结合还使MUC1磷酸化并增加其与SRC和CTNNB1/β
‑
连环蛋白的相互作用。
[0009]EGFR的过表达已经在许多人类恶性病症(包括膀胱癌、脑癌、头颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肾癌)中有报道。(Atalay等人,Ann.Oncology[肿瘤学年鉴]14:1346
‑
1363(2003)；Herbst和Shin,Cancer[癌症]94:1593
‑
1611(2002)；和Modjtahedi等人,Br.J.Cancer[英国癌症杂志]73:228
‑
235(1996))。在这些病症的许多中，EGFR的过表达与患者的预后不良互相关联或相关。(Herbst和Shin,Cancer[癌症]94:1593
‑
1611(2002)；和Modjtahedi等人,Br.J.Cancer[英国癌症杂志]73:228
‑
235(1996))。EGFR也在正常组织(特别是皮肤、肝脏和胃肠道的上皮组织)的细胞中表达，尽管其水平通常低于
恶性细胞中的水平(Herbst和Shin,Cancer[癌症]94:1593
‑
1611(2002))。
[0010]含有显著比例的EGFR基因扩增的肿瘤也共表达截短形式的受体(Wikstrand等人,(1998)J.Neurovirol.[神经病毒学杂志]4,148
‑
158)称为de2
‑
7 EGFR、ΔEGFR、EGFRvIII或Δ2
‑
7(本文中术语可互换使用)(Olapade
‑
Olaopa等人(2000)Br.J.Cancer.[英国癌症杂志]82,186
‑
94)。在de2
‑
7 EGFR中发现的重排导致缺少跨越外显子2
‑
7的801个核苷酸的框内成熟mRNA(Wong等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]89,2965
‑
9；Yamazaki等人(1990)Jpn.J.Cancer Res.[日本癌研究杂志]81,773
‑
9；Yamazaki等人(1988)Mol.Cell.Biol.[分子细胞生物学]8,1816
‑
20；和Sugawa等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]87,8602
‑
6)。相应的EGFR蛋白具有267个氨基酸缺失(包含细胞外结构域的残基6
‑
273)，和融合接合点处的新甘氨酸残基(Sugawa等人,1990)。此缺失与甘氨酸残基的插入一起在缺失界面处产生独特的接合肽(Sugawa等人,1990)。
[0011]在许多肿瘤类型(包括神经胶质瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌)中已报道了EGFRvIII(Wikstrand等人(1997)Cancer Res.[癌症研究]57,4130
‑
40；Olapade
‑
Olaopa等人(2000)Br.J.Cancer.[英国癌症杂志]82,186
‑
94；Wikstrand等人(1995)Cancer Res.[癌症研究]55,3140
‑
8；Garcia de Palazzo等人(1993)Cancer Res.[癌症研究]53,3217
‑
20)。虽然这种截短的受体不与配体结合，但它具有低的组成性活性，并且赋予在裸鼠中作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗人表皮生长因子受体(hEGFR)抗体药物偶联物(ADC)，其包含经由接头与抗人表皮生长因子(hEGFR)抗体连接的药物，其中该药物是根据结构式(IIa)、(IIb)、(IIc)、或(IId)的Bcl
‑
xL抑制剂：(IIa)(IIb)(IIc)(IId)其中：Ar1选自选自以及
并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、硝基、低级烷基、低级杂烷基、C1‑4烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基；Ar2选自选自选自或其N
‑
氧化物，并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、硝基、低级烷基、低级杂烷基、C1‑4烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基，其中R
12
‑
Z
2b
‑
、R
’‑
Z
2b
‑
、#
‑
N(R4)
‑
R
13
‑
Z
2b
‑
、或#
‑
R
’‑
Z
2b
‑
取代基在Ar2的任何能够被取代的原子处附接至Ar2；Z1选自N、CH、C
‑
卤基、C
‑
CH3和C
‑
CN；Z
2a
和Z
2b
各自彼此独立地选自键、NR6、CR
6a
R
6b
、O、S、S(O)、S(O)2、
‑
NR6C(O)
‑
、
‑
NR
6a
C(O)NR
6b
‑
、以及
‑
NR6C(O)O
‑
；R
’
是其中在附接至R
’
的情况下，#在R
’
的任何能够被取代的原子处附接至R
’
；X
’
在每次出现时选自
‑
N(R
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)C(O)
‑
、
‑
N(R
10
)S(O)2‑
、
‑
S(O)2N(R
10
)
‑
、以及
‑
O
‑
；n选自0
‑
3；R
10
在每次出现时独立地选自氢、低级烷基、杂环、氨基烷基、G
‑
烷基、以及
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
O
‑
(CH2)2‑
NH2：G在每次出现时独立地选自多元醇、具有4至30个之间的重复单元的聚乙二醇、盐、和在生理pH下带电的部分；SP
a
在每次出现时独立地选自氧、
‑
S(O)2N(H)
‑
、
‑
N(H)S(O)2‑
、
‑
N(H)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(H)
‑
、
‑
N(H)
‑
、亚芳基、亚杂环、和任选地取代的亚甲基；其中亚甲基任选地被
‑
NH(CH2)2G、NH2、C1‑8烷基、和羰基中的一个或多个取代；m2选自0
‑
12；R1选自氢、甲基、卤基、卤代甲基、乙基、和氰基；R2选自氢、甲基、卤基、卤代甲基和氰基；R3选自氢、甲基、乙基、卤代甲基和卤代乙基；R4选自氢、低级烷基和低级杂烷基，或与R13的原子一起形成具有3至7个之间的环原子
的环烷基或杂环基环；R6、R
6a
和R
6b
各自彼此独立地选自氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级杂烷基、任选地取代的环烷基和任选地取代的杂环基，或与来自R4的原子和来自R
13
的原子一起形成具有3至7之间的环原子的环烷基环或杂环基环；R
11a
和R
11b
各自彼此独立地选自氢、卤基、甲基、乙基、卤代甲基、羟基、甲氧基、CN、和SCH3；R
12
任选地是R
’
或是选自氢、卤基、氰基、任选地取代的烷基、任选地取代的杂烷基、任选地取代的杂环基、和任选地取代的环烷基；R
13
选自任选地取代的C1‑8亚烷基、任选地取代的杂亚烷基、任选地取代的亚杂环、和任选地取代的亚环烷基；并且#代表与接头L的附接点；其中该hEGFR抗体具有以下特征：该抗体结合氨基酸序列CGADSYEMEEDGVRKC(SEQ ID NO：45)内的表位或在竞争性结合分析中与第二抗hEGFR抗体竞争结合表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)(SEQ ID NO：33)，其中第二抗EGFR抗体包含含有SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQ ID NO：5所示氨基酸序列的轻链可变结构域；并且该抗体与EGFR(1
‑
525)(SEQ ID NO：47)结合，其中如通过表面等离子体共振所测定的，解离常数(K
d
)为约1x10
‑6M或更低。2.如权利要求1所述的ADC，其是根据结构式(I)的化合物：(I)其中：D是具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的Bcl
‑
xL抑制剂药物；L是接头；Ab是抗hEGFR抗体；LK代表将接头(L)连接至抗hEGFR抗体(Ab)的共价键；并且m是范围从1至20的整数。3.如权利要求1或2所述的ADC，其中该Bcl
‑
xL抑制剂选自由以下化合物组成的组，对这些化合物的修饰在于：在对应于结构式(IIa)、(IIb)、(IIc)、或(IId)的#位置的氢不存在，从而形成单价基团：6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
[1
‑
({3
‑
[2
‑
({2
‑
[2
‑
(羧基甲氧基)乙氧基]乙基}氨基)乙氧基]
‑
5，7
‑
二
‑
甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基}甲基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；2
‑
{[(2
‑
{[2
‑
({3
‑
[(4
‑
{6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑2‑
羧基吡啶
‑3‑
基}
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基]
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]
癸
‑1‑
基}氧基)乙基]氨基}乙基)磺酰基]氨基}
‑2‑
脱氧
‑
D
‑
吡喃葡萄糖；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(4
‑
{[(3R，4R，5S，6R)
‑
3，4，5
‑
三羟基
‑6‑
(羟甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基]甲基}苄基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(3
‑
磺丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3
‑
{2
‑
[(2，3
‑
二羟基丙基)氨基]乙氧基}
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；2
‑
({[4
‑
({[2
‑
({3
‑
[(4
‑
{6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑2‑
羧基吡啶
‑3‑
基}
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基]
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基}氧基)乙基]氨基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)
‑2‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖；8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑2‑
{6
‑
羧基
‑5‑
[1
‑
({3
‑
[2
‑
({2
‑
[1
‑
(β
‑
D
‑
吡喃葡糖醛酸基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑4‑
基]乙基}氨基)乙氧基]
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基}甲基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]吡啶
‑2‑
基}
‑
1，2，3，4
‑
四氢异喹啉；3
‑
[1
‑
({3
‑
[2
‑
(2
‑
{[4
‑
(β
‑
D
‑
别吡喃糖基氧基)苄基]氨基}乙氧基)乙氧基]
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基}甲基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑6‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
(1
‑
{[3，5
‑
二甲基
‑7‑
(2
‑
{2
‑
[(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基]甲基}
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(2
‑
膦酰基乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[甲基(3
‑
磺基
‑
L
‑
丙氨酰)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(3
‑
膦酰基丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(3
‑
磺基
‑
L
‑
丙氨酰)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
(1
‑
{[3，5
‑
二甲基
‑7‑
(2
‑
{2
‑
[(3
‑
膦酰基丙基)氨基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基]甲基}
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
甲酸；3
‑
{1
‑
[(3
‑
{2
‑
[L
‑
α
‑
天冬氨酰(甲基)氨基]乙氧基}
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑
1
‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑6‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
{4
‑
[({2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙基}[2
‑
({3
‑
[(4
‑
{6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑2‑
羧基吡啶
‑3‑
基}
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基]
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基}氧基)乙基]氨基)甲基]苄基}
‑
2，6
‑
脱水
‑
L
‑
古洛糖酸；4
‑
({[2
‑
({3
‑
[(4
‑
{6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑2‑
羧基吡啶
‑3‑
基}
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基]
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基}氧基)乙基]氨基}甲基)苯基己吡喃糖醛酸；6
‑
[1
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
1，2，3，4
‑
四氢喹啉
‑7‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(2
‑
膦酰基乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基
‑
1H
‑
吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[1
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
1，2，3，4
‑
四氢喹啉
‑7‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[甲基(3
‑
磺基
‑
L
‑
丙氨酰)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；3
‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑6‑
[8
‑
([1，3]噻唑并[5，4
‑
b]吡啶
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；3
‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑6‑
[8
‑
([1，3]噻唑并[4，5
‑
b]吡啶
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[1
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
1，2，3，4
‑
四氢喹啉
‑7‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3
‑
{2
‑
[(2
‑
羧乙基)氨基]乙氧基}
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(3
‑
膦酰基丙基)(哌啶
‑4‑
基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；3
‑
{1
‑
[(3
‑
{2
‑
[D
‑
α
‑
天冬氨酰(甲基)氨基]乙氧基}
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑6‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
(1
‑
{[3
‑
(2
‑
{[1
‑
(羧甲基)哌啶
‑4‑
基]氨基}乙氧基)
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基]甲基}
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
甲酸；N
‑
[(5S)
‑5‑
氨基
‑6‑
{[2
‑
({3
‑
[(4
‑
{6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑2‑
羧基吡啶
‑3‑
基}
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)甲基]
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基}氧基)乙基](甲基)氨基}
‑6‑
氧代己基]
‑
N，N
‑
二甲基甲铵；
6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[哌啶
‑4‑
基(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑5‑
(3
‑
膦酰基丙氧基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
[1
‑
({3，5
‑
二甲基
‑7‑
[2
‑
(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基}甲基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
(1
‑
{[3
‑
(2
‑
{[N
‑
(2
‑
羧乙基)
‑
L
‑
α
‑
天冬氨酰]氨基}乙氧基)
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基]甲基}
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
甲酸；3
‑
{1
‑
[(3
‑
{2
‑
[(2
‑
氨基乙基)(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑6‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[5
‑
(2
‑
氨基乙氧基)
‑8‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
[1
‑
({3，5
‑
二甲基
‑7‑
[2
‑
(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基}甲基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)萘
‑2‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(3
‑
磺丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3
‑
{2
‑
[(2
‑
羧乙基)(哌啶
‑4‑
基)氨基]乙氧基}
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(3
‑
磺基
‑
L
‑
丙氨酰)(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3
‑
{2
‑
[{2
‑
[(2
‑
羧乙基)氨基]乙基}(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；3
‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(3
‑
膦酰基丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑6‑
[8
‑
([1，3]噻唑并[4，5
‑
b]吡啶
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；3
‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(3
‑
膦酰基丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑6‑
[8
‑
([1，3]噻唑并[5，4
‑
b]吡啶
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑5‑
(羧基甲氧基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
[1
‑
({3，5
‑
二甲基
‑7‑
[2
‑
(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基}甲基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3
‑
{2
‑
[(3
‑
羧基丙基)(哌啶
‑4‑
基)氨基]乙氧基}
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；
6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)萘
‑2‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；3
‑
{1
‑
[(3
‑
{2
‑
[L
‑
α
‑
天冬氨酰(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}
‑6‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3
‑
{2
‑
[(1，3
‑
二羟基丙烷
‑2‑
基)氨基]乙氧基}
‑
5，7
‑
二甲基三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[5
‑
(2
‑
氨基乙氧基)
‑8‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[甲基(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基}吡啶
‑2‑
甲酸；6
‑
[8
‑
(1，3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基甲酰基)
‑5‑
{2
‑
[(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}
‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基]
‑3‑
{1
‑
[(3，5
‑
二甲基
‑7‑
{2
‑
[甲基(2
‑
磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.1
3，7
]癸
‑1‑
基)甲基]
‑5‑
甲基
‑
1H
...

【专利技术属性】
技术研发人员：ER博黑尔特，AJ索尔斯，AC菲利普斯，AS朱德，M布伦科，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：