取代3-吲哚类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种取代3-吲哚类Bcl-2蛋白抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I或II所示的结构。本发明专利技术的化合物对于Bcl-2蛋白有较强的抑制活性，可预防或治疗因Bcl-2蛋白表达异常导致的相关哺乳动物疾病，本发明专利技术还涉及具有通式I或II结构化合物的组合物的制药用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及一种取代3-吗I噪类Bcl-2蛋白抑制剂及其制备、药物组合物与医药用 途，属于医药

技术介绍
B细胞淋己瘤/白血病-2度-cellle址emia^ymphoma-2,Bd-2)蛋白家族是细胞 调亡内源性途径中重要的调控因子，在细胞调亡通路中起着重要的调节作用。根据结构与 功能不同，Bcl-2蛋白家族可分为抗调亡家族蛋白和促调亡家族蛋白。在正常的细胞中，促 调亡家族蛋白和抗调亡家族蛋白异二聚体化，使细胞保持正常生长状态，既避免细胞过早 调亡又避免细胞因不发生调亡而转化为肿瘤细胞。但在一些恶性肿瘤中，Bcl-2蛋白家族 的抗调亡蛋白成员过度表达，导致一般的化疗手段无法使肿瘤细胞发生调亡，从而影响肿 瘤的治疗效果，产生耐药性。因此，针对Bcl-2蛋白家族抗调亡成员的抑制剂研究已经成为 近年来抗肿瘤药物的研究热点。 目前在哺乳动物体内已经发现超过25个Bcl-2蛋白家族成员，运些成员根据结 构与功能不同可分为两个亚族：抗调亡蛋白和促调亡蛋白。抗调亡蛋白成员包括Bd-2， Bcl-xl，Md-l，A1，Bcl-w，Bcl-RAMBO和Boo。该亚族成员能够抑制细胞调亡，大部分（除 了Mcl-l和A1)都含有四个Bcl-2同源区度cl-2homology，BH)BHl-BH4。促调亡蛋白又可 分为两个亚家族：含有2-3个保守区域的多区域促调亡蛋白亚家族度ak、Bax等）和只含有 一个保守B册区域的肌3-〇nly蛋白（Bad、Bik、Bid、Bim、化k、Bmf、Puma、Noxa等）。 Bcl-2蛋白家族是细胞调亡线粒体途径中关键调节因子，通过调节线粒体膜通透 性调控细胞调亡。正常情况下，Bax和Bak与Bcl-2蛋白家族抗调亡成员（如Bd-2、Md-l 等）相互结合W非活性的单体形式存在。非活性的Bax主要分布于细胞质中，而Bak则主 要镶嵌在线粒体外膜上。当细胞接受调亡信号之后，一些B册-only蛋白（如BatNoxa等） 竞争性与Bcl-2抗调亡成员的疏水结合域相结合，释放出被抑制的Bax和Bak蛋白。此后， 另一些肌3-only蛋白（如Bim、Puma等）可直接与Bax和Bak蛋白相互作用使其活化。活 化的Bax和Bak蛋白在线粒体外膜上发生寡聚化，使细胞通透性孔打开，膜通透性增大而释 放细胞色素C等细胞调亡因子，诱导细胞调亡。因此，抑制肿瘤细胞的Bcl-2蛋白家族抗调 亡成员可促进肿瘤细胞的调亡。 目前，约有五类Bcl-2抑制剂，其中大部分已处于临床研究例如Gossypol处于1/ II期临床等，但是经过临床研究发现，由于细胞调亡途径的多样性，部分抑制剂仍无法使肿 瘤细胞发生调亡，从而影响肿瘤的治疗效果，产生耐药性，从而导致该类药物的临床应用受 到很大限制。因此，发展新型有效的Bcl-2抑制剂是抗肿瘤药物研究中具有挑战性和研究 价值的课题。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种取代3-吗I噪类Bcl-2蛋白抑制剂，本发 明还提供该化合物的制备方法。本专利技术进一步还提供该化合物的药物组合物及医药用途。 本专利技术的技术方案如下： 一、取代3-吗I噪类Bcl-2蛋白抑制剂 -种取代3-吗I噪类Bcl-2蛋白抑制剂，是具有通式I或通式II结构的化合物，W 及其立体异构体、药学上可接受的盐， 通式I中，Ri是异丙基或-A-Re; 其中，A是邸2、NH、0、S原子，优选为CH2;Re为任选取代的芳基，杂芳基；Re优选为 任选取代的Cs-Ci5芳基，W及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的 双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自0、S、N或氧化的S或N; 碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环； 基团或者取代基选自径基，面素，硝基，氯基，脈基，簇基，面Ci-Ce烷基，Ci-Ce烧氧 基，Ci-Ce烷基，Cs-Cs环烷基，Ce-Ci。芳基，芳烷氧基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10 的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接W产生稳定的化合物。 通式I中，R2为任选取代的芳基，杂芳基；R2优选为任选取代的Cs-Cis芳基，W及 含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有 1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自0、S、N或氧化的S或N;碳原子或氮原子是杂芳环结 构的连接点，保持稳定的芳环； 基团或者取代基选自径基，面素，硝基，氯基，脈基，簇基，面Ci-Ce烷基，Ci-Ce烧氧 基，Ci-Ce烷基，Cs-Cs环烷基，Ce-Ci。芳基，芳烷氧基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10 的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接W产生稳定的化合物。[001引通式I中，Rs是氨或甲氧基；通式I中，R4是氨或甲基；[001引通式I中，R5是漠或任选取代的芳基，杂芳基；R5优选为任选取代的C5-C15芳基，W及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含 有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自0、S、N或氧化的S或N;碳原子或氮原子是杂芳环 结构的连接点，保持稳定的芳环； 基团或者取代基选自径基，面素，硝基，氯基，脈基，簇基，面Ci-Ce烷基，Ci-Ce烧氧 基，Ci-Ce烷基，Cs-Cs环烷基，Ce-Ci。芳基，芳烷氧基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10 的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接W产生稳定的化合物。通式I中，Xi不含或为一C肥一；通式I中，Xz为幾基或一邸2-;[002引通式II中，Ri与Rs同通式I中所述。 根据本专利技术优选的，通式I中， Ri是异丙基或-CH2-Re;其中，Re是3-吗I噪基和含有1-2个取代基或没有取代的苯 基、糞基、化晚基、化嗦基、化嗦基、中氮巧基、哇挫嘟基、嚷岭基、吗I噪基、哇嘟基、喀晚基、化 咯基、化挫基、嚷挫基、苯并嚷挫基、嚷吩基、苯并比]嚷吩基、异恶挫基、恶嚷二挫基、异嚷 挫基、四氮挫基、咪挫基、=嗦基、巧喃基、苯并巧喃基和吗I噪基；取代基是径基、面素、硝基、 氯基、脈基、簇基，面Ci-Ce烷基、C 1-Ce烷氧基、C 1-Ce烷基、C 3-Cs环烷基、C日-Cl。芳基，取代的 芳烷氧基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；R2是被1-2个径基、面素、硝基、氯基取代基取代或没有取代的吗嘟基团、赃嗦基团 连接的芳香基团Ar，一NH-R4;Ar是含有1个取代基或没有取代基的苯基、糞基、化晚基、 化嗦基、化嗦基、中氮巧基、哇挫嘟基、嚷岭基、吗I噪基、哇嘟基、喀晚基、化咯基、化挫基、嚷 挫基、苯并嚷挫基、嚷吩基、苯并比]嚷吩基、异恶挫基、恶嚷二挫基、异嚷挫基、四氮挫基、 咪挫基、=嗦基、巧喃基、苯并巧喃基和吗I噪基；R4是1-2个径基、面素、硝基、氯基取代基取 代或没有取代的Ci-Ce烷基，W及C1-C3亚烷基连接的上述芳香基团Ar;取代基是径基、面 素、硝基、氯基、脈基、簇基，面Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基、Ci-Ce烷基、Cs-Cs环烷基、Cs-Ci。芳 基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；[002引R3是氨或甲氧基；尺4是氨或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种取代3‑吲哚类Bcl‑2蛋白抑制剂，是具有通式I或通式II结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，通式I中，R1是异丙基或‑A‑R6；其中，A是CH2、NH、O、S原子；R6为任选取代的芳基，杂芳基；基团或者取代基选自羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，C1‑C6烷基，C3‑C8环烷基，C6‑C10芳基，芳烷氧基，含有1‑2个杂原子的环原子数为5‑10的杂芳基，1‑3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物；通式I中，R2为任选取代的芳基，杂芳基；基团或者取代基选自羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，C1‑C6烷基，C3‑C8环烷基，C6‑C10芳基，芳烷氧基，含有1‑2个杂原子的环原子数为5‑10的杂芳基，1‑3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物；通式I中，R3是氢或甲氧基；通式I中，R4是氢或甲基；通式I中，R5是溴或任选取代的芳基，杂芳基；基团或者取代基选自羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，C1‑C6烷基，C3‑C8环烷基，C6‑C10芳基，芳烷氧基，含有1‑2个杂原子的环原子数为5‑10的杂芳基，1‑3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物；通式I中，X1不含或为—CH2—；通式I中，X2为羰基或—CH2—；通式II中，R1与R5同通式I中所述。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：方浩，刘婷婷，万义超，杨新颖，徐文方，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37