本发明专利技术的目的在于鉴定将对新的医疗用途有用的多能干细胞(Muse细胞)诱导至损伤部位的迁移因子，并且提供包含在使用Muse细胞的再生医疗中，用于促进组织再生的迁移因子的药物组合物。与非Muse细胞进行比较，本发明专利技术确定了Muse细胞中特殊表达的受体，确认了针对该受体的配体能发挥迁移因子的作用。在本发明专利技术中，鉴定了1-磷酸-鞘氨醇(S1P)为迁移因子，因此本发明专利技术涉及包括S1P作为有效成分的用于将多能干细胞诱导至损伤部位的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术设及含有将多能干细胞诱导至损伤部位的迁移因子的药物组合物。
技术介绍
近年来，能对组织再生做出贡献的生物体来源的细胞正受到关注。作为从成体得 到的具有分化能力的细胞，例如已知的具有向骨、软骨、脂肪细胞、神经细胞、骨骼肌等分化 的能力的骨髓间充质细胞部分（MSC)(非专利文献1和2)，但它是包括各种细胞的细胞群， 承担其分化能力的细胞实体未知，治疗效果的偏差较大。另外，公布了iPS细胞（专利文献 1)作为成体来源的多能干细胞，但是iPS细胞的建立需要在作为间充质细胞部分的皮肤纤 维芽细胞等中将特定的基因、特定的化合物导入体细胞运样极其复杂的操作，而且iPS细 胞还具有高的肿瘤形成能力，因此在临床应用中存在极高的障碍。 根据本专利技术的专利技术人之一的出泽氏的研究，发现了在间充质细胞部分中存在、不 进行诱导操作能够获得的、WSSEA-3(Stage-SpecificEmkryonicAntigen-3 :阶段特异 性胚胎抗原-3)作为表面抗原的多能干细胞（Multilineage-differentiatingStress 化化ringcells;Muse细胞）承担了间充质细胞部分所具有的多能性，了解到具有能应用 于W组织再生为目标的疾病治疗的可能性（专利文献2 ;非专利文献3 ;非专利文献4)。另 夕F，了解到多能干细胞（Muse细胞）存在于生物体内的间充质组织中，当生物体组织发生损 伤时，聚集于该部位，担负组织再生（专利文献2 ;非专利文献3)。然而，不仅Muse细胞被诱 导到损伤的组织的机理尚未阐明，将Muse细胞诱导至损伤部位的迁移因子也未鉴定出来。 现有技术文献 阳00引专利文献 专利文献1 :日本专利第4183742号公报 专利文献2 :国际公开第W02011/007900号 非专利文献 非专利文献 1 :Dezawa，M.，etal.，J.Clin.Invest.，Vol. 113，p. 1701-1710(2004) 非专利文献 2 :Dezawa，M.，etal.，Science,Vol. 309,p. 314-317 (200f5) 非专利文献 3 :Kuroda，Y.，etal.，Proc.化tl.Acad.Sci.USA，Vol. 107， p.8639-8643(2010) 非专利文献 4 :Wakao,S，etal.，Proc.化tl.Acad.Sci.USA，Vol. 108， p. 9875-9880(2011)
技术实现思路
柳1引 发巧要解决的间颗 本专利技术的目的是提供在再生医疗中，使用多能干细胞（Muse细胞）的医疗用途，和 鉴定增强Muse细胞的迁移活性，使Muse细胞高效地聚集于损伤部位的迁移因子，并且提供 含有迁移因子的药物组合物。 引解决间颗的丰段 本专利技术的专利技术人通过运用蛋白质组学分析，成功地鉴定了将Muse细胞诱导至损 伤部位的迁移因子，发现作为迁移因子之一的1-憐酸-銷氨醇（S1巧与Muse细胞的迁移 活性的增加，向损伤部位的聚集有关，完成了本专利技术。所谓迁移活性增加包括使存在于间充 质组织内的Muse细胞开始向损伤部位迁移。 旨P，本专利技术如下所述。 一种活化多能干细胞迁移的药物组合物，含有活化1-憐酸-銷氨醇受体2的 化合物作为有效成分。 根据上述所述的药物组合物，活化1-憐酸-銷氨醇受体2的化合物为 1-憐酸-銷氨醇受体2的促效剂。 根据上述所述的药物组合物，1-憐酸-銷氨醇受体2的促效剂是1-憐 酸-銷氨醇或者其衍生物。 根据上述所述的药物组合物，1-憐酸-銷氨醇受体2的促效剂是从包括W 下物质的组中选出的：1- (2- (1-苯甲基-2, 5-二甲基-IH-祇咯-3-基）-2-氧乙基）-5-(二 氣甲基）化晚-2 (IH)-酬、1-(2-(1-苯甲基-2,5-二甲基-IH-祇咯-3-基）-2-氧乙基） 化咯烧-2, 5-二酬、1- (2- (1-苯甲基-2, 5-二甲基-IH-祇咯-3-基）-2-氧乙基）-3-甲基 咪挫嘟-2,4, 5-S酬、1-(1-苯甲基-2, 5-二甲基-IH-祇咯-3-基）-2-((1-甲基-IH-四 氮挫-5-基）硫代）乙酬W及（S)-l-(2-(l-苯甲基-2,5-二甲基-IH-祇咯-3-基）-2-氧 乙基）-2' ,3'-二氨螺-2,5-二酬。 所述的药物组合物，活化1-憐酸-銷氨醇受体2的化合物为 1-憐酸-銷氨醇裂解酶抑制剂。 根据上述[引所述的药物组合物，1-憐酸-銷氨醇裂解酶抑制剂是从包括W 下物质的组中选出的：巧)-1- (4- ((IR, 2S，3R) -1，2, 3,4-四径基下基）-IH-咪挫-2-基） 乙酬朽、（IR, 2S，3R) -1- (2-(异嗯挫-3-基）-IH-咪挫-4-基）下烧-1，2, 3,4-四醇W及 1-巧-((IR, 2S，3R) -1，2, 3,4-四径基下基）-IH-咪挫-2-基）乙酬。 根据上述~所述的药物组合物，迁移的活化为向生物体损伤部位的诱 导。~所述的药物组合物，所述的多能干细胞为SSEA3阳性。 根据上述山~閒所述的药物组合物，所述的多能干细胞为CD105阳性。 根据上述山~所述的药物组合物，所述的多能干细胞为CD117阴性和 CD146阴性。中任一项所述的药物组合物，所述多能干细胞为CD117 阴性、CD146阴性、NG2阴性、CD34阴性、vWF阴性W及CD271阴性。 所述的药物组合物，上述多能干细胞为CD34阴性、 CDl17阴性、CD146阴性、CD271阴性、NG2阴性、vWF阴性、SoxlO阴性、Snail阴性、Slug阴 性、Ty巧1阴性W及化t阴性。 [切根据上述山~[切所述的药物组合物，所述的多能干细胞是具有W下全部 性质的多能干细胞：（i)端粒酶活性低或者无活性；（ii)具有分化为=种胚层中的任一胚 层的细胞的能力；（iii)不表现出肿瘤性增殖；W及（iv)具有自我更新能力。[00川专利技术效果 根据本专利技术，在通过Muse细胞的组织再生中，提供一种药物组合物，含有增强 Muse细胞的迁移活性，将Muse细胞诱导至损伤部位的迁移因子。【附图说明】 图1是表示使用实时PCR(定量的PCR)，WNHDF(正常人类皮肤纤维细胞）中的表 达量为基准，Muse细胞中的各种1-憐酸-銷氨醇受体（SlPR)的表达量的相对值的测试结 果图。 图2是表示为了测试Muse细胞的迁移所使用的Boyden小室和迁移因子造成的细 胞迁移的模拟图。Boyden小室在其内部具有微孔径为8ym的嵌套室。在嵌套室的上部添 加含有Muse细胞或者非Muse细胞的培养液，在嵌套室的下部添加含有迁移因子的培养液， 18小时后对通过了嵌套室的细胞数进行计数。 图3是对用Boyden小室测试的迁移细胞计数进行相对评价的图。图中，横轴表示 迁移因子的不同浓度，纵轴表示将由于迁移因子（OnM)而迁移的Muse细胞设为1的情况下 的相对值。 图4是用于测试Muse细胞的迁移的简易细胞动态分析装置巧Z-TAXIScan)的概 念图。装置中有2个狭缝，分别添加细胞和迁移因子，用箭头表示在平板上细胞指向迁移因 子的样子。 图5是表示用简易细胞动态分析装置测试的细胞迁移的照片。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，用于活化多能干细胞的迁移，其特征在于，包含作为有效成分的活化1‑磷酸‑鞘氨醇受体2的化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：出泽真理，滕吉好则，吉田正顺，
申请(专利权)人：株式会社Clio，国立大学法人东北大学，国立大学法人名古屋大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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