本发明专利技术涉及一种用于治疗和/或预防远端缺血-再灌注损伤(IRI)的接触活化系统抑制物、优选地C1INH，包括向个体施用接触活化系统抑制物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】治疗和预防远端缺血-再灌注损伤
技术介绍
建立无血液环境是重建手术和矫形手术中的前提，运常通过应用止血带实现。血 液和氧丧失（称作局部缺血）导致受累组织的时间依赖性分子变化和结构变化。当血流量 恢复时，则复杂炎症级联（如补体、凝血W及血浆激肤释放酶-激肤系统）激活，导致局部 缺血/再灌注损伤（IRI)。止血带所致的IRI表现为水肿形成、肌肉活力丧失和调亡，运显 著影响手术介入结局。另外，已知IRI引起局部炎症反应W及全身性炎症反应，导致远端组 织和器官损伤，一种在口诊熟知的现象。直至现在，不存在治疗IRI后局部炎症反应W及全 身性炎症反应的口诊可用药物存在（1)。 已经显示天然补体抑制物Cl醋酶抑制物（ClINH)抑制全部S条补体途径（经典 途径、凝集素途径W及旁路途径）、凝血系统W及激肤释放酶-激肤系统（2-4)。血浆衍生 的ClINH成功用于口诊中来治疗患有遗传性血管性水肿（HAE)的ClINH缺陷型患者（2)。 几项动物研究已经展示血浆衍生的ClINH对局部IRI即实体器官移植、屯、肌梗死、卒中、肝 和肠道IRI的治疗潜力（4)。两个不同研究展示了血浆衍生的ClINH对局部骨骼肌IRI的 潜在治疗作用，运种作用归功于补体系统巧，6)。一项使用生理性超"高血浆水平过量 表达人ClINH的转基因小鼠的研究显示在下躯干IRI模型中肺和骨骼肌内远端器官损伤减 少（7)。但是，在运个模型中ClINH组成型表达，包括在胚胎发育期间，运可能导致生理学和 病理生理反应性的改变。迄今，尚未展示血浆衍生的ClINH对IRI所致远端组织或器官损 伤的影响。 令人惊讶地，使用应用止血带的后肢IRI的大鼠动物模型，专利技术人可W展示血浆 衍生的ClINH对本地组织和器官损伤及对远端组织和器官损伤的治疗作用。例如，观察到 肺水肿显著减少。ClINH在抑制接触活化系统中发挥主要作用，并且其对远端组织和器官损 伤的作用显示该系统的运种组分对IRI期间观察到的本地组织和器官损伤及远端损伤的 重大病理生理作用。结果表明，祀向接触活化系统的物质如C1INH、激肤释放酶抑制物或因 子XII(FXII)抑制物，改善或甚至防止远端组织和器官损伤。 专利技术概述 本专利技术尤其设及W下项至巧2]中定义的主体。 山.一种选自Cl醋酶抑制物（ClINH)、激肤释放酶抑制物和因子XII(FXII)抑制 物的接触活化系统抑制物，用于治疗和/或预防远端缺血-再灌注损伤（IRI)，包括向个体 施用所述接触活化系统抑制物。 凹根据项山使用的接触活化系统抑制物，其中接触活化系统抑制物是C1INH、 优选地人ClINH、更优选地人血浆衍生的ClINH或人重组ClINH。[000引 閒根据项山使用的接触活化系统抑制物，其中接触活化系统抑制物是FXII抑 制物。 根据前述项中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中将接触活化系统抑制 物W肠胃外方式向个体施用。 根据前述项中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中将接触活化系统抑制 物W静脉内、动脉内或皮下方式向个体施用。 根据前述项中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中接触活化系统抑制物 是ClINH并且其中向个体施用的ClINH的剂量是1至5000IU/kg体重、优选地1至1000 IU/kg体重、更优选地10至500IU/kg体重。 阳〇1引 根据项使用的接触活化系统抑制物，其中向个体施用的ClINH的剂量是 10至250IU/kg体重、优选地20至lOOIU/kg体重。使用的接触活化系统抑制物，其中接触活化系统抑制物是 FXII抑制物，并且其中向个体施用的FXII抑制物的剂量适于完全抑制FXIIa的酷胺分解活 性。优选地，当FXII抑制物是抗体时，向个体施用的剂量是0.Ol至50mg/kg体重、优选地 0. 1 至lOmg/kg体重。 根据前述项中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中个体是将接受或已经 接受手术介入的患者。根据项使用的接触活化系统抑制物，其中将接触活化系统抑制物，优选 地ClINH，在开始手术介入或开始再灌注之前7天内、优选地6天内、更优选地5天内、甚至 更优选地4天内施用至患者。更优选地在开始手术介入或开始再灌注之前72小时内、优选 地48小时内、更优选地24小时内、更优选地12小时内、甚至更优选地6小时内施用。 或项使用的接触活化系统抑制物，其中将接触活化系统抑制 物、优选地ClINH在手术介入期间施用至患者。 至[山中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中将接触活化系 统抑制物、优选地ClINH在终止手术介入后或在开始再灌注后施用至患者。[001引[切根据项[切使用的接触活化系统抑制物，其中将接触活化系统抑制物、优选 地ClINH在终止手术介入或开始再灌注后72小时内、优选地48小时内、更优选地24小时 内、更优选地12小时内、甚至更优选地6小时内或最优选地直接施用至患者。 根据项至[切中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中手术介入是重 建手术或创伤手术。 至[切中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中手术介入是矫 形手术。根据项根据项至[切中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中手术介入是移 植。根据项使用的接触活化系统抑制物，其中移植是器官移植、组织移植或 细胞移植、优选地肾、肝、肺、肠、膜、屯、脏、肢端（例如手）、皮肤或膜岛细胞移植。 根据项至[切中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中手术介入是血 管手术或治疗碰撞/挤压损伤的手术。根据项至 巧1]根据项巧0]使用的接触活化系统抑制物，其中个体已经罹患屯、肌梗死、卒 中、血栓形成、优选地深静脉血栓形成或在异物表面如支架处血栓形成事件、血栓栓塞、肺 栓塞、因动脉粥样硬化所致慢性局部缺血、优选地因外周动脉粥样硬化所致慢性肢体局部 缺血或其他的血管完全或部分阻塞。 巧引根据项山至閒使用的接触活化系统抑制物，其中远端IRI归因于个体中 自发或由手术介入之外的手段引起的受损血流量改善。 巧3]根据项巧2]使用的接触活化系统抑制物，其中在再灌注之前例如预防性施 用或在再灌注发生后尽快施用。 巧4]根据前述项中任一项使用的接触活化系统抑制物，其中接触活化系统抑制物 是从人血浆分离的人ClINH。 防]一种治疗和/或预防远端缺血-再灌注损伤（IRI)的方法，包括向个体施用 有效剂量的接触活化系统抑制物。 巧6] -种在将接受或已经接受手术介入的患者中预防缺血-再灌注损伤（IRI)的 方法，包括在手术介入之前和/或其期间和/或之后或者在开始再灌注之前和/或之后，向 所述患者施用有效剂量的接触活化系统抑制物，其中缺血-再灌注损伤（IRI)累及远离手 术部位和/或初始局部缺血的器官、肢体或组织。 阳03引巧7]项巧引或巧6]的方法，其中接触活化系统抑制物选自C1INH、FXII抑制物 和激肤释放酶抑制物。 阳03引巧引项巧7]的方法，其中接触活化系统抑制物是C1INH、优选地人C1INH、更优选 地血浆衍生的人ClINH。 巧9]项巧7]的方法，其中接触活化系统抑制物是FXII抑制物。根据项防]至中任一项的方法，其中远端缺血-再灌注损伤（IRI)累 及肺、肾、脑、肝、屯、、肠、膜或其他器官和肢端。 巧^根据项巧引至巧0]中任一项的方法，其中缺血-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种选自C1酯酶抑制物(C1INH)、激肽释放酶抑制物和FXII抑制物的接触活化系统抑制物，用于治疗和/或预防远端缺血‑再灌注损伤(IRI)，包括向个体施用所述接触活化系统抑制物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·施皮里格，S·米斯彻，M·诺尔蒂，C·迪尔科普西塞维奇，R·里本，
申请(专利权)人：德国杰特贝林生物制品有限公司，伯尔尼大学，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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