预防或治疗缺血/再灌注损伤之后无复流的方法技术

本发明专利技术公开了预防或治疗缺血/再灌注损伤之后无复流的方法。本发明专利技术提供了预防或治疗哺乳动物对象中的心脏缺血-再灌注损伤的方法。所述方法提供了给药有效量的芳香族阳离子肽以预防或治疗所述哺乳动物对象中的解剖无复流区。所述方法包括将有效量的芳香族阳离子肽给药至有需要的对象。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2011年07月08日、申请号为“201180042936.5”、专利技术名称为“预防或治疗缺血/再灌注损伤之后无复流的方法”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2010年7月9日提交的第61/363129号、2010年7月9日提交的第61/363133号、和2010年11月11日提交的第61/412655号美国临时专利申请的优先权，这些临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。
本专利技术总体涉及预防或治疗缺血/再灌注组织损伤的组合物和方法。具体地，本专利技术的实施方式涉及给药有效量的芳香族阳离子肽，来预防或治疗存在缺血/再灌注组织损伤风险的或患有缺血/再灌注组织损伤的哺乳动物对象中的解剖无复流区。
技术介绍
提供以下描述来便于读者理解。所提供的信息或所引用的参考文献都不能被认为是现有技术。在急性心肌梗塞(AMI)后，直接的治疗目标是形成梗塞相关动脉的通畅。然而，成功恢复心外膜冠状动脉通畅并不一定使组织灌注得到改善。微血管系统的结构破坏或堵塞，即所谓的“无复流”现象，可在经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)之前发生或者由于经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)而发生并且能够损伤冠状动脉血流。具有无复流现象的患者具有不良的临床预后。无复流现象通常与组织中的解剖无复流区的存在相关。成像模式的发展已经增强了无复流
的可视化，其证明了无复流的发生率高于只通过临床判断而估计的无复流的发生率。这一现象是重要的，因为无复流与梗塞面积相关且提供有用的预后信息。无复流与左心室射血分数减小、左心室重构以及不良的临床结果有关，这使具有该无复流现象的患者成为再灌注患者中的高危人群。因此，已将注意力从仅仅实现心外膜冠状动脉通畅转向可导致解剖无复流区的微血管系统状况上。
技术实现思路
本专利技术的技术涉及通过将治疗有效量的芳香族阳离子肽(例如D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2)或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐或三氟醋酸盐)给药至有需要的对象来治疗或预防哺乳动物中的心脏缺血-再灌注损伤。在一些实施方式中，本专利技术的技术涉及在治疗或预防缺血/再灌注之后的解剖无复流区、出血区和梗塞面积中可使用的方法。在一些方面中，本申请提供了一种治疗或预防解剖无复流区的方法，其包括将治疗有效量的芳香族阳离子肽(例如D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2)或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐或三氟醋酸盐)给药至有需要的对象。在一些实施方式中，该方法还包括对所述对象执行血管重建术。在一些实施方式中，芳香族阳离子肽是具有以下特点的肽：至少一个净正电荷；最少四个氨基酸；最多约20个氨基酸；净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残基的总数目(r)之间的关系为：其中，3pm是小于或等于r+1的最大数；以及芳香族基团的最小数目(a)和净正电荷的总数目(pt)之间的关系为：其中，除了当a为1时，pt也可为1之外，2a是小于或等于pt+1的最大数。在特定的实施方式中，所述对象是人类。在一些实施方式中，2pm是小于或等于r+1的最大数，且a可以等于pt。所述芳香族阳离子肽可以是具有最少两个正电荷或最少三个正电荷的可溶于水的肽。在一些实施方式中，所述肽包括一种或多种非天然存在的氨基酸，例如一
种或多种D型氨基酸。在一些实施方式中，氨基酸的在C-末端的C-末端羧基被酰胺化。在某些实施方式中，所述肽最少具有4个氨基酸。肽可以有最多约6个、最多约9个或者最多约12个氨基酸。在一些实施方式中，所述肽在N-末端包括酪氨酸或2’,6’-二甲基酪氨酸(Dmt)残基。例如，所述肽可具有式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2’,6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一实施方式中，所述肽在N-末端包括苯丙氨酸或2’,6’-二甲基苯丙氨酸残基。例如，所述肽可具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2’,6’-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在特定的实施方式中，芳香族阳离子肽具有式D-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐或三氟醋酸盐)。在一个实施方式中，所述肽由下式I所定义：其中，R1和R2各独立地选自：(i)氢；(ii)直链的或支链的C1-C6的烷基；(iii)其中m＝1-3；(iv)(v)R3和R4各独立地选自：(i)氢；(ii)直链的或支链的C1-C6的烷基；(iii)C1-C6的烷氧基；(iv)氨基；(v)C1-C4的烷基氨基；(vi)C1-C4的二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)卤素，其中“卤素”包括氯、氟、溴和碘；R5、R6、R7、R8和R9各独立地选自：(i)氢；(ii)直链的或支链的C1-C6的烷基；(iii)C1-C6的烷氧基；(iv)氨基；(v)C1-C4的烷基氨基；(vi)C1-C4的二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)卤素，其中“卤素”包括氯、氟、溴和碘；且n为1到5的整数。在特定的实施方式中，R1和R2是氢；R3和R4是甲基；R5、R6、R7、R8和
R9都是氢；且n为4。在一个实施方式中，肽由下式II所定义：其中，R1和R2各独立地选自：(i)氢；(ii)直链的或支链的C1-C6的烷基；(iii)其中m＝1-3；(iv)(v)R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各独立地选自：(i)氢；(ii)直链的或支链的C1-C6的烷基；(iii)C1-C6的烷氧基；(iv)氨基；(v)C1-C4的烷基氨基；(vi)C1-C4的二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)卤素，其中“卤素”包括氯、氟、溴和碘；以及n为1到5的整数。在特定的实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12均为氢；且n为4。在另一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R11均为氢；R8和R12为甲基；R10为羟基；且n为4。可以以各种方式将芳香族阳离子肽给药。在一些实施方式中，肽可以口服给药、局部给药、鼻内给药、腹腔内给药、静脉内给药、皮下给药或经皮肤(例如离子电渗疗法)给药。在一些实施方式中，通过冠状动脉内途径或动脉内途径进行给药芳香族阳离子肽。在一个实施方式中，本专利技术的技术提供一种用于预防或治疗需要预防或治疗的哺乳动物对象中的解剖无复流区的方法，该方法包括将治疗有效量的肽D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐(例如醋酸盐或三氟醋酸盐)给药至对象，从而预防或治疗对象中的微血管损伤。在一个实施方式中，该方法还包括对所述对象执行血管重建术的步骤。在一个实施方式中，解剖无复流区指对象的微血管破坏或堵塞。在一个实施方式中，所述哺乳动物对象存在解剖无复流区的风险或患有解剖无复流区疾病。在一个实施方式中，所述对象存在与心血管组织相关的或者在心血管组织中的解剖无复流区的风险，或患有与心血管组织相关的或者在心血管组织中的解剖无复流区疾病。在一个实施方式中，所述对象存在与脑组织相关的或者在脑组织中的解剖无复流区的风险，或患有与脑组织相关的或者在脑组织中的解剖无复本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗有需要的哺乳动物对象中的解剖无复流区的方法，所述方法包括将治疗有效量的肽D‑Arg‑2',6'‑Dmt‑Lys‑Phe‑NH2或其药学上可接受的盐给药至所述对象，从而预防或治疗所述对象中的解剖无复流区。

【技术特征摘要】
2010.07.09 US 61/363,129;2010.07.09 US 61/363,133;1.一种用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：肯尼斯·博罗，D·特拉维斯·威尔逊，罗伯特·A·科鲁纳，莎伦·黒勒，
申请(专利权)人：康德生物医疗技术公司，
类型：发明
国别省市：摩纳哥;MC