包含TOLL样受体激动剂的免疫组合物的皮内递送制造技术

皮内递送系统包含免疫原性组合物，所述组合物包含TLR激动剂和免疫原和微针。所述免疫原性组合物可包含固体生物可降解微针或固体涂覆微针。所述皮内递送系统可配制成皮肤贴剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】包含TOLL样受体激动剂的免疫组合物的皮内递送 专利
本专利技术是疫苗递送领域。
技术介绍
包含Toll样受体（TLR)激动剂的免疫组合物是目前可用的且运些疫苗通过肌内 注射施用。尽管肌内给药是有效的，但其可引起疼痛和局部组织损伤，并且对肌内注射的恐 惧是常见的。肌内注射必须是由医学培训人员实施，从而避免快速给药和出售非处方药。肌 内给药需要使用液体制剂，其在长时间内可能会缺乏稳定性。 本专利技术的目标是提供给药含TLR激动剂的疫苗的不同方法，且具体地W更便利的 方式，该方式没有上述缺点。
技术实现思路
本专利技术人惊讶地发现，如果将包含Toll样受体（TLR)激动剂的免疫原性组合物W 皮内递送，会比肌内递送提供更好的免疫应答。相比于在肌肉中，表达TLR的细胞更多地在 真皮和表皮内被发现，运可解释所得到的提高的响应。此外，相比肌内递送，皮内递送可显 著降低疼痛且更易于进行该组合物的自身给药，尤其是当所述皮内递送是通过使用微针装 置形式的多个微针，例如皮肤贴剂实现。因此，本专利技术提供皮内递送包含TLR激动剂和免疫 原的免疫原性组合物的方法。 本专利技术还提供了包含免疫原性组合物的皮内递送系统，所述组合物包含TLR激动 剂和免疫原。 本专利技术还提供了包含固体免疫原性组合物的皮内递送系统，所述组合物包含化R 激动剂、免疫原和微针。 本专利技术还提供了包含固体生物可降解微针的皮内递送系统，其中所述微针包含 TLR激动剂和免疫原。 本专利技术还提供了包含固体微针的皮内递送系统，其中所述微针包含TLR激动剂和 细菌性抗原。 本专利技术还提供包含涂覆微针（coatedmicroneedle)的皮内递送系统，其中所述微 针包含TLR激动剂和免疫原，其中所述TLR激动剂选自JLR2、TLR4、化R5、TLRl、化R6、TLR8 和化R9激动剂。 本专利技术还提供包含免疫原性组合物的皮内递送系统，所述组合物包含TLR激动 剂，其中所述TLR激动剂为： (a)苯并糞晚化R7激动剂；[001引 化）具有式Tl的化R7激动剂： (C)具有式T2的化R2激动剂： 本专利技术还提供了包含固体免疫原性组合物的皮内递送系统，所述组合物包含化R 激动剂、免疫原和微针，其中所述TLR激动剂选自：TLR2、化R3、TLR4、TLR5、化Rl、TLR6、TLR8 和TLR9激动剂，且所述免疫原不是流感抗原。 本专利技术还提供包含免疫原性组合物的皮内递送系统，所述组合物包含化R3激动 剂和免疫原，其中所述免疫原不是流感抗原。 本专利技术还提供了包含免疫原性组合物的皮内递送系统，所述组合物包含化R2激 动剂和免疫原，其中所述免疫原是病毒抗原、细菌性抗原、真菌抗原或肿瘤抗原。 本专利技术还提供了包含免疫原性组合物的皮内递送系统，所述组合物包含TLR激动 剂和免疫原，其中所述TLR激动剂选自：TLR5激动剂、TLRl激动剂和化R6激动剂。 所述免疫原性组合物可包含中空针。所述中空针可W是中空微针。 本专利技术还提供了制备本专利技术皮内递送系统或皮肤贴剂的方法。该方法可包括i) 浓缩抗原；ii)将TLR激动剂加至该浓缩的抗原中；iii)由该浓缩的抗原和TLR激动剂配制 免疫原性组合物。 本专利技术还提供了制备包含固体微针的皮内递送系统的方法，其中所述微针包含 TLR激动剂和免疫原，其中该方法包括W下步骤a)将免疫原和TLR激动剂混合，形成免疫 原性组合物，其中所述免疫原具有10mg/na-50mg/ml的浓度和所述TLR激动剂具有0.Img/ ml-lOmg/ml的浓度和b)干燥该免疫原性组合物，形成固体微针。 免疫原的浓度可W是lOmg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、 40mg/ml、45mg/ml或 50mg/ml且TLR激动剂的浓度可W是 0.lmg/ml、0. 2mg/ml、0. 3mg/ml、 0. 4mg/ml、0. 5mg/ml、0. 6mg/ml、0. 7mg/ml、0. 8mg/ml、0. 9mg/ml、lmg/ml、2mg/ml、3mg/ml、 4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml或lOrng/mln 所用的抗原与TLR激动剂的比例可为约10:1。 实现皮内递送的优选方式是通过皮肤贴剂（例如通过生物可降解微针或涂覆微 针）并因此本专利技术还提供皮内递送具有多个微针的免疫原的皮肤贴剂，其中所述微针包含 TLR激动剂和免疫原。 经皮内递送的免疫原性组合物优选为固体，而相比之下，所述液体组合物是通过 标准中空皮内针进行递送的。固体免疫原性组合物可W是固体微针的形式，所述微针可穿 透皮肤并皮内递送免疫原性组合物。所述微针自身可由固体免疫原性组合物形成（参见下 文固体生物可降解微针），或所述微针可穿透皮肤来递送单独的免疫原性组合物（参见下 文固体涂覆微针）。 本专利技术还提供了包含免疫原性组合物的皮内递送系统，所述组合物包含CDld激 动剂和免疫原。 本专利技术还提供了包含免疫原性组合物的皮内递送系统，所述组合物包含CLR激动 剂和免疫原。 本专利技术还提供了包含免疫原性组合物的皮内递送系统，所述组合物包含突变体大 肠杆菌不耐热毒素、免疫原和微针。 皮内递送 组合物的皮内递送可使用任意递送模式实现，其中将所述组合物施用于真皮，但 是不穿过真皮至肌肉，包括其中将该组合物直接递送至真皮的模式（例如通过完全穿过表 皮至真皮的针）W及其中通过渗透表皮首先将该组合物递送至表皮的模式（例如通过针， 其中该组合物随后从表皮移至真皮）。将皮内递送与现有技术的肌内递送相对比，所述肌 内递送需要该递送系统穿透表皮（在人类中通常约IOOym厚）和真皮（在人类中通常约 0. 6-3mm厚），然后将该组合物递送至肌肉。 合适的皮内递送系统包括，但不限于，那些基于微针的系统。微针是固体，非中空 的，其在储存和插入过程中保留了它们的结构完整性，且将微针成形使得它们可穿透受试 者所施用的皮肤。穿透皮肤所需的机械特性取决于祀有机体，但是它们优选具有足够强度 来穿透人的皮肤同时大体上保持完整。制成合适的针的材料都是容易得到的（参见下文） 并将它们进行测定W确定任意具体需求的合适的特性。疫苗的微针递送参见参考文献1和 2。 固体微针不同于标准中空针，因为它们不包含空腔（免疫原性组合物作为液体穿 过该空腔），而微针的形式是运样的：固体免疫原性组合物存在于该针外面，或者其自身形 成针。 所述微针可穿过皮肤。其足够长W穿透表皮从而将材料递送至真皮并因此实现皮 内递送，但理想地没有长到能透入到或穿过下皮。该针的长度依赖于祀有机体，且该长度需 要到达具体祀有机体的真皮。因此对于在人中的使用，它们通常为100-2500ym长，例如约 500ym、约1000 ym或约1500ym。递送时，微针的尖端可透过真皮，但其基部保留在表皮 内。 所述微针可具有各种形状和几何形状，例如参见参考文献3的图2。其通常逐渐变 细，具有面向皮肤的点，例如为锥形或圆锥形。逐渐变细的微针通常具有巧00ym的最大直 径。已详细研究了结构参数（包括形状、尖端半径、基部半径、螺距、高度、密度和总的孔隙 体积）（例如参见参考文献3-4)并根据任意所选情况下的具体需要和期望本文档来自技高网...

【技术保护点】
皮内递送系统，其包含固体生物可降解微针，其中所述微针包含TLR激动剂和免疫原。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B鲍德纳，D奥黑根，S加洛里尼，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱生物公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE