本发明专利技术涉及用于预防或治疗癌症的用来联合施用的新HER2抗体。本发明专利技术抗体特异性结合癌细胞(特别是乳腺癌细胞和胃癌细胞)中过表达的HER2，并且与不同于曲妥珠单抗所结合表位的表位结合。本发明专利技术抗体具有独特的序列，因为其与已知的HER2靶向抗体的CDR序列相比具有非常低的同源性。当与曲妥珠单抗联合施用时，本发明专利技术抗体以明显提高的癌细胞杀伤能力杀伤癌细胞，因此对于预防或治疗癌症(特别是乳腺癌和胃癌)非常有用。不希望受理论约束，认为联合施用本发明专利技术抗体的明显功效是由于本发明专利技术抗体与HER2之不同于曲妥珠单抗所结合表位的表位结合，因此与曲妥珠单抗协作地抑制HER2。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
[OOOd本专利技术是由AbClon,Inc于2011年11月1日至2014年10月1日在基金 1415118385下在韩国技术进步研究所的支持下进行的，并且由KIAT名为International CooperationTechnologyDevelopmentWorksandInnovativeEpitopeDiscovery PlatformTechnology-BasedGlobalAntibodyNewDrugDevelopment的国际合作支持团 队管理。 本申请要求于2013年5月16日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请 No. 10-2013-0055912的优先权，其公开内容通过引用并入本文。 本专利技术设及肥R2 (人表皮生长因子受体2，HumanEpidermalGrowthFactor Receptor2)抗体来预防或治疗肥R2相关疾病，特别是癌症。
技术介绍
肥R2/neu巧rbB2)基因编码185kDa的跨膜糖蛋白，其为一种EGFR(表皮生长因子 受体）家族成员。HER2蛋白由具有620个氨基酸残基的胞外结构域、具有23个氨基酸残基 的跨膜结构域和具有490个氨基酸残基的有酪氨酸激酶活性的胞内结构域组成（Akiyama T等，Science, 232 (4758) : 1644-1646 (1986))。 此外，许多论文中报道了具有多种特征的肥R2抗体：Tagli油Ue等，比t.J.Cancer 47 :933-937(1991);McKenzie等，Oncogene4 :543-548(1989) ;Maie;r等，CancerRes. 51 : 5361-5369(1991);Bacus等，Mole州IarCarcinogenesis3:350-362(1990);Stancovski 等，PNAS(USA)88 :8691-8695(1991)巧acus等，CancerResearch52:2580-2589(1992); Xu等，Int.J.Cancer53:401-408(1993) ;W094/00136;Kasprz;yk等，CancerResearch 52:2771-2776 (1992);Hancock等，CancerResearch. 51 :4575-4580(1991);化awver 等，CancerRes. 54:1367-1373(1994);Arteaga等，CancerRes. 54:3758-3765(1994); Harwerth等，J.Biol.Chem. 267 :15160-15167(1992);美国专利No. 5,783, 186;Kao等，美 国公开No. 2009/0285837(2009) ;Ross等，TheOncologist8:307-325(2003)W及Klapper 等，Oncogene14:2099-2109(1997)。 在肥R2抗体中，曲妥珠单抗（trastuzumab)作为商业上最成功的抗体（商 业化为Herceptin?，美国专利No. 5, 821, 337)已经被进行了大量的研究：Sapino,A.， 等，AnnalsofOncology(2007) 18 :1963-1968 ;Bussolati，G，等，BritishJournal ofCancer(2005)92,1261-1267 ;和GlazyrinA,等，JHistology&Cytochemist ry(2007)55(l) :25-33。 尽管曲妥珠单抗在商业上是成功的，但是运种抗体可能仅在15%的过表达肥R2 的乳腺癌患者中表现出治疗功效。因此，在增强曲妥珠单抗功效的程度或范围的情况下，已 经尝试通过组合疗法改善对曲妥珠单抗无响应或不良响应的癌症患者的预后。[000引例如，美国专利申请公开No. 2011-0086004公开了与曲妥珠单抗和IL-21的组合 癌症疗法。美国专利申请公开No. 2012-0107270描述了与和IL-2缀合的祀向生腫蛋白之 抗体组合的曲妥珠单抗。 美国专利申请公开No. 2005-0101618公开了用曲妥珠单抗和erbB2配体的癌症疗 法。欧洲专利申请公开No. 2134364公开了通过与端粒酶抑制剂组合的曲妥珠单抗抑制癌 细胞增殖。WO2008/031531描述了与帕妥珠单抗（pertuzumab)组合的曲妥珠单抗可阻抑 癌症转移。 贯穿本申请，引用了多个专利和出版物，并且将引用提供在括号中。运些专利和出 版物的公开内容W其整体在此通过引用并入本申请中，W更完整地描述本专利技术W及本专利技术 所属领域的状态。 待解决的技术问题 本专利技术人进行了大量的研究来开发能够预防或治疗肥R2相关疾病（特别是癌症 (更特别地，乳腺癌和胃癌））的抗体。特别地，本专利技术人进行了大量的研究来开发与曲妥 珠单抗组合的抗体，其能够克服与作为单一药剂的曲妥珠单抗治疗相关的抗癌功效的局限 性。结果，本专利技术人开发了本身具有显著抗癌功效并且与曲妥珠单抗组合具有高得多的功 效的新抗体，其用于预防或治疗癌症（特别是乳腺癌和胃癌，更特别地是表达肥R2的乳腺 癌和胃癌）。因此，本专利技术的一个目的是提供人表皮生长因子受体2 (肥R2)的抗体或其抗原结 合片段。 本专利技术的另一个目的是提供编码本专利技术的肥R2抗体或其抗原结合片段的核酸分 子。 本专利技术的另一个目的是提供携带所述核酸分子的重组载体。 本专利技术的另一个目的是提供感染有所述重组载体的宿主细胞。 本专利技术的另一个目的是提供用于预防或治疗癌症的药物组合物。 本专利技术的另一个目的是提供用于诱导调亡的药物组合物。通过W下专利技术详述并结 合所附权利要求和附图，本专利技术的其他目的和优点将变得明显。[001引专利技术详述 在本专利技术的第一个方面，提供了人表皮生长因子受体2(肥R2)的抗体或其抗原结 合片段，其包含： (a)重链可变区，其包含沈QIDNO:1的互补决定区（CDR)HU沈QIDNO:2的 CDR肥和下式1所示的CDR册： Xl-X2-X3-X4-X5-X6-X7-Phe-Asp-Tyr(1)其中Xl表不His、Asn、Ser或Ala ;X2表不Leu、F*he、Tyr、His、Met、T巧、Asn、Ile 或Ala ;X3表示Gly或切S;X4表示Gly或Ser ;X5表示I"虹、Met或Ala ;X6表示Ala、Ser、 Gly或I'虹；并且X7表示Ser、Ala、切S或I'虹；W及 化）轻链可变区。本专利技术人进行了大量的研究来开发能够预防或治疗肥R2相关疾病（特别是癌症 (更特别地，乳腺癌和胃癌））的抗体。特别地，本专利技术人进行了大量的研究来开发与曲妥 珠单抗组合的抗体，其能够克服与作为单一药剂的曲妥珠单抗治疗相关的抗癌功效的局限 性。结果，本专利技术人开发了本身具有显著抗癌功效并且与曲妥珠单抗组合具有高得多的功 效的新抗体，其用于预防或治疗癌症（特别是乳腺癌和胃癌，更特别地是表达肥R2的乳腺 癌和胃癌）。 本专利技术抗体对肥R2具有特异性结合能力。特别地，本专利技术抗体与肥R2上不同于 曲妥珠单抗所结合表位的表位结合。 本文使用的术语"曲妥珠单抗"是指美国专利No. 5, 821，337中公开本文档来自技高网...
【技术保护点】
人表皮生长因子受体2(HER2)的抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)重链可变区，其包含SEQ ID NO：1的互补决定区(CDR)H1、SEQ ID NO：2的CDRH2和下式1所示的CDRH3：X1‑X2‑X3‑X4‑X5‑X6‑X7‑Phe‑Asp‑Tyr (1)其中X1表示His、Asn、Ser或Ala；X2表示Leu、Phe、Tyr、His、Met、Trp、Asn、Ile或Ala；X3表示Gly或Cys；X4表示Gly或Ser；X5表示Thr、Met或Ala；X6表示Ala、Ser、Gly或Thr；并且X7表示Ser、Ala、Cys或Thr；以及(b)轻链可变区。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：李钟瑞，金奎兑，李英河，李叔妍，黄寅式，高凤国，
申请(专利权)人：艾克隆株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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