杂芳基化合物及其使用方法技术

本文提供杂芳基化合物、其合成方法、包含所述化合物的医药组合物及其使用方法。在一个实施例中，本文提供的化合物可用于治疗、预防和/或控制各种病症，诸如CNS障碍和代谢障碍，包括(但不限于)例如神经障碍、精神病、精神分裂症、肥胖症和糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基化合物及其使用方法
本文提供适用于治疗各种病症或疾病，诸如中枢神经系统病症或疾病及代谢障碍的杂芳基化合物。本文还提供包含所述化合物的组合物及其使用方法。
技术介绍
中枢神经系统(CNS)障碍以不同的严重程度影响广泛人群。举例来说，精神分裂症是一种起源未知的精神病理学病症，通常在早期成年期首次出现且具有诸如精神病性症状、阶段性进展和发育以及社会行为和专业能力退化的特征。特征性的精神病性症状包括思想内容障碍(例如，多样、零碎、不连贯、难以置信或简单的妄想内容或迫害想法)和心态障碍(例如，失去联想、想入非非、不连贯或不可理解)，以及感觉力障碍(例如，幻觉)、情感障碍(例如，肤浅情感或情感不足)、自我知觉障碍、意图障碍、冲动障碍和人际关系障碍以及心理计量障碍(例如，紧张症)。其它症状也与此病症相关。例如参考《精神疾病诊断与统计手册》(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders),第4版,美国精神病学会(AmericanPsychiatricAssociation)(1997)(DSM-IVTM)。精神分裂症可以分成各种亚组。举例来说，偏执型的特征在于妄想和幻觉且不存在思维障碍、行为紊乱和情感冷淡。紊乱型(也称为青春期精神分裂症)的特征在于存在思维障碍和情感冷淡。紧张型的特征在于突出的精神运动性障碍，包括紧张性昏迷和蜡样屈曲症状。在未分化型中，存在精神病性症状，但不满足偏执型、紊乱型或紧张型的标准。精神分裂症的症状本身常表现为三大类，即阳性、阴性和认知症状。阳性症状是代表正常经历过度的那些症状，诸如幻觉、语无伦次和妄想。阴性症状是患者缺乏正常经历的那些症状，诸如快感缺乏、缺乏动力、无法体验快乐和缺乏社交。认知症状涉及精神分裂症中的认知损害，诸如缺乏持续注意力、记忆力损害和决策缺陷。目前的抗精神病药对于治疗阳性症状稍微有效，但对于治疗阴性或认知症状不太有效。举例来说，目前的典型或非典型抗精神病药不解决精神分裂症的认知或阴性症状，且仅治疗约40％患者中的阳性症状。认知损害包括认知功能或认知领域衰退，例如工作记忆、注意力和警觉性、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题解决，例如执行能力、处理速度和/或社会认知。具体来说，认知损害可指示注意力缺陷、思维紊乱、思维缓慢、理解困难、难以集中精力、解决问题能力受损、记忆力差、难以表达思想、难以整合思想、感觉和行为或难以消除不相关的思考。躁动是具有多种症状的公认行为障碍，包括敌对、极度兴奋、冲动控制障碍、紧张和不合作。躁动在老年人中常见且常与诸如由阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)和亨廷顿氏舞蹈病(Huntington'sdisease)以及由影响血管的疾病(诸如中风或由多发性脑中风引起的多发梗塞性痴呆)引起的痴呆相关。估计5％的65岁和65岁以上的人群和高达20％的80岁和80岁以上的人群会受到痴呆的影响。在这些受害者中，近一半展示行为障碍，诸如躁动、神志恍惚和暴力行为。在认知完整的老年人和除痴呆以外的精神障碍患者中也可能表现出躁动行为。痴呆的特征在于包括明显记忆缺失的几种认知损害，且可单独站立或是各种疾病的潜在特征性特征，这些疾病包括(但不限于)阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和多发性硬化症。因此，仍然极度需要针对各种CNS障碍的有效治疗。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是由21种基因编码的超级酶家族，且基于结构和功能再分成11个已知家族。PDE是在蛋白的C端部分具有催化结构域且在N端部分具有调节元件的模块酶。PDE使环核苷酸(例如，环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP))的磷酸二酯键水解，使其转化成相应的单磷酸酯。cAMP和cGMP充当调节多种细胞内过程的细胞内第二信使。举例来说，在神经元中，cAMP和cGMP活化环核苷酸依赖性激酶且接着磷酸化在急性调节突触传导以及神经元分化和存活中涉及的蛋白。因此，PDE是多种生理学过程中的重要调节剂。PDE在整个生物体中区别性地表达，且环核苷酸信号转导在个别细胞内高度区划因此，不同的。PDE同工酶可发挥不同的生理学功能。可选择性地抑制不同PDE家族或同工酶的化合物可提供其它治疗益处、较少副作用或两种情形都存在。PDE-10在1999年首次报道(索德林(Soderling)等人,《美国国家科学协会公报》(Proc.NatlAcad.Sci.),1999,96,7071-76；罗格尼(Loughney)等人,《基因》(Gene),1999,234,109-17；藤重(Fujishige)等人,《生物化学杂志》(J.BiolChem.),1999,274,18438-45)。同源性筛选揭示小鼠PDE-10A作为PDE-10酶家族的首个成员。人类PDE-10序列与大鼠和小鼠PDE-10酶具有高度同源性。PDE-10酶家族与以前识别的PDE家族相比具有较低程度的序列同源性。PDE-10可水解cAMP(Km＝0.26μM)和cGMP(Km＝7.2μM)，且cGMP的Vmax比cAMP的Vmax大五倍。PDE-10A主要在大脑中表达，在睾丸中也有发现。PDE-10AmRNA和蛋白在大脑组织中充足，且主要在纹状体的中型多棘神经元(MSN)中检测到高含量，这是在哺乳动物物种中保守的一种分布。纹状体MSN为基底神经节回路提供输入，影响行动选择和执行且抑制对感官刺激的不利反应。PDE-10A已成为研发新型抗精神病药的一种新兴目标。PDE-10A抑制剂已证实增加纹状体组织中cAMP和cGMP的含量且已在精神分裂症动物模型中展示出不仅针对阳性症状，而且针对阴性和认知症状的功效。PDE-10A也适用于治疗代谢障碍，诸如糖尿病、肥胖症和代谢综合症。在本申请案的此部分中引用任何参考文献都不应解释为承认所述参考文献是本申请案的现有技术。
技术实现思路
本文提供式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或立体异构体：其中X、Y、Z、R、B、m和n如本文其它处定义。所述化合物适用于治疗各种疾病或病症，诸如CNS障碍和代谢障碍。本文也提供包含本文提供的化合物和一或多种医药学上可接受的赋形剂的组合物和剂型。本文提供的组合物和剂型可另外包含一或多种其它活性成分。本文也提供使用本文提供的化合物和组合物治疗、预防和/或控制各种病症(诸如CNS障碍或代谢障碍)的方法，例如治疗、预防和/或改善病症的一或多种症状。在一个实施例中，本文提供的病症包括(但不限于)精神分裂症、精神病、认知病症、情绪障碍、注意缺陷障碍和神经退行性疾病。在一个实施例中，病症包括(但不限于)神经障碍、精神分裂症、精神分裂症相关病症、精神分裂症谱系障碍、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、分裂情感障碍、类精神分裂症、妄想痴呆、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、妄想性障碍、精神病、具有精神病成分的疾病、精神障碍、短时精神障碍、阿尔茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共享型精神障碍、物质诱发的精神障碍(例如，可卡因(cocaine)、酒精、安非他明(amphetamine))、躯体状况引起的精神障碍、心理情感障碍、侵犯行为、谵妄、兴奋性精神病、图雷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中n是1、2或3；m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；其限制条件为(i)当n是1时，m是0、1、2、3或4；(ii)当n是2时，m是0、1、2、3、4、5或6；以及(iii)当n是3时，m是0、1、2、3、4、5、6、7或8；每个R独立为卤基或(C1‑C4)烷基；每个X独立为N、CR1、O或NR2；每个Z独立为N或C；每个Y独立为N或CR3；其限制条件为含有1、2、3、4或5个氮环原子；R1是氢、卤基、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、酰胺基、羰基、硫醇基、亚磺酰基或磺酰基；R2是氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羰基或磺酰基；每个R3独立为(i)氢、卤基、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、酰胺基、羰基、硫醇基、亚磺酰基或磺酰基；或(ii)两个相邻出现的R3与其连接的碳原子一起形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环；B是(i)R4和R5与其连接的原子一起形成单环或多环芳基、杂芳基、环烷基或杂环基环；或(ii)R4和R5各自独立为氢、氰基、卤基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、杂烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇基、亚磺酰基或磺酰基；B1是O、S或NR8；B2是CR9或N；R6是氢、卤基、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、杂烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、酰胺基、羰基、硫醇基、亚磺酰基或磺酰基；R7是氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羰基或磺酰基；R8是氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羰基或磺酰基；且R9是氢、卤基、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、杂烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、酰胺基、羰基、硫醇基、亚磺酰基或磺酰基；其限制条件为式(I)化合物不为：...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.19 US 61/661,7101.一种选自下列的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，2.一种医药组合物，其包含根据权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。3.根据权利要求2所述的医药组合物，其还包含一或多种其它活性剂。4.一种根据权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的用途，其用于制造用以治疗、预防或控制CNS或代谢病症的药物。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述病症是神经障碍、精神分裂症、精神分裂症相关病症、精神分裂症谱系障碍、NOS精神分裂症、分裂情感障碍、类精神分裂症、妄想痴呆、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、妄想性障碍、精神病、具有精神病成分的疾病、精神障碍、短时精神障碍、阿尔茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共享型精神障碍、物质诱发的精神障碍、躯体状况引起的精神障碍、心理情感障碍、侵犯行为、谵妄、兴奋性精神病、图雷特氏综合症、躁狂症、器质性精神病、NOS精神病、惊厥、癫痫、躁动、创伤后应激障碍、行为障碍、神经退行性疾病、...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·埃墨森·坎贝尔，菲利普·G·琼斯，斯科特·马尔科姆，
申请(专利权)人：桑诺维恩药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US