4-甲基-2,3,5,9,9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的4-甲基-2,3,5,9,9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘衍生物，其为磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂，可用于治疗中枢神经系统疾病及其他疾病。另外，本发明专利技术涉及制备药物组合物的方法及制造本发明专利技术化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及一种具有通式(I)的4-甲基-2,3,5,9,9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘衍生物，其为磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂且可用于治疗中枢神经系统疾病及其他疾病。另外，本专利技术涉及一种制备药物组合物的方法及制造本专利技术化合物的方法。专利技术背景认知功能障碍在诸多中枢神经系统紊乱(包括神经疾病(诸如阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森氏症及痴呆症)及精神疾病(诸如精神分裂症、抑郁症及双相性障碍))中扮演重要角色。随着世界人口的老龄化，罹患痴呆症及AD的患者数量正在增加。因此，大多数人熟悉与这些神经疾病有关的认知缺陷(Massoud及Gauthier，2010)。然而，在精神疾病中，认知受损也会不利地影响疾病的进展及治疗结果。一个最突出的实例是精神分裂症。精神分裂症具有异质性症状性表现(美国精神医学会，1994)，其可分为三种不同疾病范畴：正性症状(幻觉、妄想及焦躁的精神病发作)、负性症状(社交退缩、情感缺乏、情感淡漠)及认知缺陷(执行功能缺陷、言语学习及记忆缺陷、言语流利性缺陷)(Thompson及Meltzer，1993)。然而，通过多巴胺D2受体拮抗剂及第二代抗精神病药基本上可缓解正性症状，但负性症状及认知缺陷仍几乎难以通过当前疗法加以治疗。因此，在过去数年中，已加强对精神分裂症中认知缺陷的研究。已成立全球网络倡议(称作MATRICS)以更深入地描述认知缺陷的特征并寻求新的疗法(Young等人，2009)。然而，在罹患抑郁症、双相性障碍的患者(Sachs等人，2007；Pavuluri等人，2009)及罹患通常在婴儿期、童年期及青少年期初次诊断的疾病(例如注意力缺失/多动症(ADHD))的诸多患者(Jucaite等人，2005；Turner等人，2003)中，也可观察到认知受损。抑郁症是一种极度影响日常生活的严重精神病。根据WHO，其流行率是世界人口的约10％，发生率是2％。女性比男性及年长者比年轻者更容易患病。该疾病因其进展及永久性残疾而通常意味着需要终身治疗。该疾病最显著的症状是快感缺乏、绝望感、低自尊、食欲不振及睡眠障碍。自杀意念也是抑郁症的普遍症状且约10％的抑郁症患者(Holma等人，2010)尝试自杀。抑郁症通常会伴随焦虑症。令人感兴趣地，鲜少人知的是抑郁症也通常与各种认知受损有关(Gualtieri等人，2006；Mandelli等人，2006)。此处，主要报告了注意力缺失及执行功能的缺陷(Paelecke-Habermann等人，2005)。甚至论述了认知缺陷涉及该疾病发展(Beck抑郁症模型，Beck，2008)。近期研究指出，认知缺陷的严重度可预测对一些抗抑郁症治疗的无反应(Dunkin等人，2000；Gorlyn等人，2008)。迄今为止，针对认知缺陷而言当前抗抑郁症疗法似乎不足。据报告，较老的抗抑郁剂在学习及记忆的动物模型中会损害记忆，此可能是其抗胆碱组分的原因(Kumar及Kulkarni，1996)。相反地，据描述SSRI(特别是氟西汀)会损害不同啮齿动物模型中海马体独立性学习，而损害海马体依赖性学习(Valluzi及Chan，2007)。至少，在当前临床疗法中，不可能完全逆转认知缺陷。因此，在已成功治疗的抑郁症患者中，认知能力可以加以改善但不能达到正常化(Gualtieri等人，2006)。因此，对认知受损具有高效能的抗抑郁剂可改善疾病结果。双相性障碍的特征是复杂症状学，包括情感障碍及躁狂性发作及认知缺陷的严重症状。诊断及统计手册(Diagnostic and Statistical Manual，第4版)及精神障碍的国际分类(International Classification of Mental Disorder)根据是抑郁性还是躁狂性[精神性]症状及发作是否具有支配性及发作频率建议双相性障碍的亚群(Gaiwani，2009)。双相性障碍治疗中常用的药剂包括锂、抗惊厥药物(诸如丙戊酸盐、卡马西平(carbamazepine)及拉莫三嗪(lamotrigine))；且近年来已见证越来越多使用非典型抗精神病药(Altamura等人，2011)。就当前疗法的问题而言，描述了抗惊厥疗法耐药性的形成及30％的难治病例(Post及Weiss，2010；Gaiwani，2009)。注意力缺失多动症(ADHD)是一种主要因其临床体征所定义的中枢神经系统紊乱。ADHD在人类中会显示出异质性症状表现。最重要的指标是注意力缺失、冲动及多动(主要见于男孩)。该疾病始于幼年且症状于童年时期最严重。青春期后，该疾病体征更为隐蔽并集中在认知功能障碍上(Jucaite等人，2005；Turner等人，2003)。虽然现代研究扩大了对病理机制的认识，但该疾病的确切病因仍不明。令人感兴趣地，ADHD中所见的症状并非由于所谓的纹状体执行回路活动过度而是由于其活动减退(Winstanley等人，2006；Plizska，2005)。该执行回路负责调节认知过程(例如计划、工作记忆及注意力)(Benke等人，2003；Easton等人，2007)。该回路内的前额皮质或其他路径的功能障碍会诱发冲动并丧失滤除来自外界的刺激的能力。后者造成持续性注意力及多动的症状(Roberts及Wallis，2000；Gonzales等人，2000)。多巴胺能神经递质系统在调节执行回路的活性中扮演重要的作用(Jucaite等人，2005)。此结论也被旨在激活多巴胺能神经递质系统的当前ADHD疗法所支持(Jucaite等人，2005)。几乎所有哺乳动物细胞表达磷酸二酯酶(PDE)。迄今为止，已在哺乳动物中鉴定11种磷酸二酯酶家族(Essayan，2001)。已确证PDE主要涉及细胞信号转导。具体地，已知PDE会使环核苷酸cAMP和/或cGMP失活(Soderling及Beavo，2000)。环核苷酸cAMP及cGMP是通过腺苷酸环化酶及鸟苷酸环化酶来合成的且为控制诸多关键细胞功能的第二信使。cAMP及cGMP的合成受不同G蛋白偶联受体类型(包括多巴胺D1及D2受体)调节(Mutschler，2001)。不同家族的磷酸二酯酶具有不同底物选择性。因此，一些家族仅会水解cAMP，而其他则仅水解cGMP。一些磷酸二酯酶(诸如磷酸二酯酶2及磷酸二酯酶10)则会使cAMP及cGMP两者皆失活(Menniti等人，2006)。另外，不同磷酸二酯酶在生物内及(另外地)在任何特定组织或器官内的分...

【技术保护点】
式I化合物，其中A选自由以下组成的组Aa：其中上述苯基‑、吡啶基‑、嘧啶基‑、哒嗪基‑及吡嗪基经R1及R2取代；R1选自由H、卤素、NC‑、C1‑6烷基‑、C1‑6‑烷基‑O‑、C3‑6‑环烷基及R8‑(CH2)n‑O‑组成的组R1a，其中n＝0、1、2、3或4；其中上述C1‑6烷基‑、C1‑6‑烷基‑O‑、C3‑6‑环烷基及R8‑(CH2)n‑O‑基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO‑及任选经1至7个氟原子取代的C1‑3烷基‑的取代基取代；R2选自由H、HO‑、卤素、C1‑6烷基‑、C1‑6‑烷基‑O‑、C3‑6‑环烷基、杂环基、杂环基‑C1‑3烷基‑、苯基、杂芳基、R8‑(CH2)n‑O‑及R8‑(CH2)m‑(CH)(CH3)‑(CH2)o‑O‑组成的组R2a，其中n＝0、1、2、3或4，m＝0、1或2，且o＝0、1或2；其中上述C1‑6烷基‑、C1‑6‑烷基‑O‑、C3‑6‑环烷基、杂环基、杂环基‑C1‑3烷基‑、苯基、杂芳基、R8‑(CH2)n‑O‑及R8‑(CH2)m‑(CH)(CH3)‑(CH2)o‑O‑基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO‑、任选经1至7个氟原子取代的C1‑3‑烷基‑O‑及任选经1至7个氟原子取代的C1‑3烷基‑的取代基取代；R3选自由H、卤素、NC‑、C1‑4烷基‑及C3‑6‑环烷基‑组成的组R3a；其中上述C1‑4烷基‑及C3‑6‑环烷基‑基团可任选经1至9个独立地选自卤素、NC‑、HO‑、C1‑3烷基‑及C1‑3‑烷基‑O‑的取代基取代；R4、R5彼此独立地选自由H、卤素、NC‑、HO‑、C1‑6烷基‑、C1‑6‑烷基‑O‑、C3‑8‑环烷基‑、C3‑8‑环烷基‑C1‑3烷基、C3‑8‑环烷基‑O‑、杂环基‑O‑、杂环基、杂芳基、R7‑CH2‑O‑及R7‑(CH2)2‑O‑组成的组R4a/R5a；其中上述C1‑6烷基‑、C1‑6‑烷基‑O‑、C3‑8‑环烷基‑、C3‑8‑环烷基‑C1‑3烷基、C3‑8‑环烷基‑O‑、杂环基‑O‑、杂环基、杂芳基、R7‑CH2‑O‑及R7‑(CH2)2‑O‑基团可任选经1至5个独立地选自卤素、任选经1至5个卤原子取代的C1‑2烷基‑及任选经1至5个卤原子取代的C1‑2‑烷基‑O‑的取代基取代；R6选自由H、NC‑、C1‑6烷基‑、C3‑8‑环烷基‑、C3‑8‑环烷基‑C1‑3烷基‑及C3‑8‑环烷基‑O‑组成的组R6a；其中上述C1‑6烷基‑基团可任选经1至3个卤原子取代；R7选自由H、碳环基、杂环基及杂芳基组成的组R7a；其中上述碳环基、杂环基及杂芳基可任选经1至4个独立地选自HO‑、任选经1至3个卤原子取代的C1‑4烷基‑、任选经1至3个卤原子取代的C1‑4‑烷基‑O‑及卤素的取代基取代；R8选自由C3‑6‑环烷基、杂环基、杂环基‑C1‑3烷基‑、苯基及吡啶基组成的组R8a；其中上述C3‑6‑环烷基、杂环基、杂环基‑C1‑3烷基‑、苯基及吡啶基可任选经1至5个独立地选自HO‑、氟及任选经1至7个卤原子取代的C1‑3烷基‑的取代基取代；其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.31 EP 12178713.91.式I化合物，
其中
A选自由以下组成的组Aa：
其中上述苯基-、吡啶基-、嘧啶基-、哒嗪基-及吡嗪基经R1及R2取代；
R1选自由H、卤素、NC-、C1-6烷基-、C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基及
R8-(CH2)n-O-组成的组R1a，其中n＝0、1、2、3或4；
其中上述C1-6烷基-、C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基及R8-(CH2)n-O-基团可任选
经1至5个独立地选自卤素、HO-及任选经1至7个氟原子取代的C1-3烷基-的取代
基取代；
R2选自由H、HO-、卤素、C1-6烷基-、C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基、杂环基、
杂环基-C1-3烷基-、苯基、杂芳基、R8-(CH2)n-O-及
R8-(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-组成的组R2a，其中n＝0、1、2、3或4，m＝0、1
或2，且o＝0、1或2；
其中上述C1-6烷基-、C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C1-3烷
基-、苯基、杂芳基、R8-(CH2)n-O-及R8-(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-基团可任
选经1至5个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C1-3-烷基-O-
及任选经1至7个氟原子取代的C1-3烷基-的取代基取代；
R3选自由H、卤素、NC-、C1-4烷基-及C3-6-环烷基-组成的组R3a；
其中上述C1-4烷基-及C3-6-环烷基-基团可任选经1至9个独立地选自卤素、
NC-、HO-、C1-3烷基-及C1-3-烷基-O-的取代基取代；
R4、R5彼此独立地选自由H、卤素、NC-、HO-、C1-6烷基-、C1-6-烷基-O-、
C3-8-环烷基-、C3-8-环烷基-C1-3烷基、C3-8-环烷基-O-、杂环基-O-、杂环基、杂
芳基、R7-CH2-O-及R7-(CH2)2-O-组成的组R4a/R5a；
其中上述C1-6烷基-、C1-6-烷基-O-、C3-8-环烷基-、C3-8-环烷基-C1-3烷基、
C3-8-环烷基-O-、杂环基-O-、杂环基、杂芳基、R7-CH2-O-及R7-(CH2)2-O-基团
可任选经1至5个独立地选自卤素、任选经1至5个卤原子取代的C1-2烷基-及任
选经1至5个卤原子取代的C1-2-烷基-O-的取代基取代；
R6选自由H、NC-、C1-6烷基-、C3-8-环烷基-、C3-8-环烷基-C1-3烷基-及C3-8-
环烷基-O-组成的组R6a；
其中上述C1-6烷基-基团可任选经1至3个卤原子取代；
R7选自由H、碳环基、杂环基及杂芳基组成的组R7a；
其中上述碳环基、杂环基及杂芳基可任选经1至4个独立地选自HO-、任
选经1至3个卤原子取代的C1-4烷基-、任选经1至3个卤原子取代的C1-4-烷基-O-
及卤素的取代基取代；
R8选自由C3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C1-3烷基-、苯基及吡啶基组成的
组R8a；
其中上述C3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C1-3烷基-、苯基及吡啶基可任选
经1至5个独立地选自HO-、氟及任选经1至7个卤原子取代的C1-3烷基-的取代基
取代；
其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其
盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R2选自由HO-、C1-6烷基-、C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3烷基-、杂环基、杂环基-C1-3烷基-、苯基、杂芳基、R8-(CH2)n-O-及
R8-(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-组成的组R2a1，其中n＝0、1、2、3或4，m＝0、
1或2，且o＝0、1或2；
其中上述C1-6烷基-及C1-6-烷基-O-基团经1至5个独立地选自HO-及任选经
1至7个氟原子取代的C1-3-烷基-O-的取代基取代；
且
其中上述C1-6烷基-及C1-6-烷基-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素及
任选经1至7个氟原子取代的C1-3烷基-的取代基取代；
且
其中上述C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3烷基-、杂环基、杂环基-C1-3烷基-、
苯基、杂芳基、R8-(CH2)n-O-及R8-(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-基团可任选经1
至5个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C1-3-烷基-O-及任选
经1至7个氟原子取代的C1-3烷基-的取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中
R3选自由C3-6-环烷基-组成的组R3a1；
其中上述C3-6-环烷基-基团可任选经1至9个独立地选自卤素、NC-、HO-、
C1-3烷基-及C1-3-烷基-O-的取代基取代。
4.权利要求1至3中任一项或多项的化合物，其中
A选自由以下组成的组Ab：
其中上述苯基-及吡啶基-基团经R1及R2取代。
5.权利要求1至3中任一项或多项的化合物，其中
A选自由以下组成的组Ae：
6.权利要求1至5中任一项或多项的化合物，其中
R1选自由H、卤素、C1-6烷基-及C3-6-环烷基组成的组R1b；
其中上述C1-6烷基-及C3-6-环烷基-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、
HO-及任选经1至7个氟原子取代的C1-3烷基-的取代基取代。
7.权利要求1至5中任一项或多项的化合物，其中
R1选自由H、H3C-、F3C-、F2HC-、FH2C-、氟、氯及溴组成的组R1c。
8.权利要求1至7中任一项或多项的化合物，其中R2选自由HO-、C1-4烷基
-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3烷基-、杂环基、杂环基-C1-3烷
基-、苯基、杂芳基、R8-(CH2)n-O-及R8-(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-组成的组
R2b1，其中n＝0、1、2或3，m＝0或1，且o＝0或1；
其中上述C1-4烷基-及C1-4-烷基-O-基团可任选经1至3个独立地选自HO-及

\t任选经1至7个氟原子取代的C1-3-烷基-O-的取代基取代；
且
其中上述C1-4烷基-及C1-4-烷基-O-基团可任选经1至3个独立地选自卤素及
任选经1至7个氟原子取代的C1-3-烷基-的取代基取代；
且
其中上述C3-6-环烷基-、C3-6-环烷基-C1-3烷基-、杂环基、杂环基-C1-3烷基-、
R8-(CH2)n-O-及R8-(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-基团可任选经1至3个独立地选
自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原
子取代的C1-3烷基-的取代基取代。
9.权利要求1至...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·吉奥万尼尼，B·贝尔塔尼，S·弗拉蒂尼，G·蒂安东尼奥，HJ·兰考，H·施坦格，C·格伦沃尔德，N·赫夫根，B·兰根，U·埃格兰，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE