一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法技术

本发明专利技术提供了一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，以三羟基丁酸甲酯为原料，经过PMB酯保护，LiAlH4还原，Swern氧化，Mukaiyama Aldol反应，酯水解，Yanaguchi关环，去保护，缩合得到天然产物Tarchonanthuslactone的异构体。本发明专利技术的合成路线设计新颖合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和，速率快，副反应相对少，操作简便，原料廉价易得，可大大降低合成成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化工领域，尤其涉及一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法。
技术介绍
Tarchonanthuslactone，如下式(1)所示，是一种多聚酮的天然产物，于1979年被Bohlmann从一种叫Tarchonanthus trilobus的树的叶子中首次提取出来，它最终的外形结构是被Nakata等人通过不对称合成的方法确定的。从Tarchonanthuslactone的结构看，它有一个α，β不饱和的δ内酯，还有两个手性中心。Tarchonanthuslactone具有生物活性，研究发现它可以降低患糖尿病小鼠的血糖含量，因此对Tarchonanthuslactone及其类似物、异构体的合成以用于构效关系研究具有重要意义，从而引起了众多合成化学家、生物学家及药理学家的极大兴趣。目前，已报导的合成Tarchonanthuslactone异构体(如式12所示)的方法只有两例，即Hee-Yoon Lee等人于2008年在Synlett，2009(2)，pp0249-0252上发表的题为A facile total synthesis of all stereoisomers oftarchonanthuslactone and euscapholide from chiral epichlorohydrin和Vinod K.Singh等人于2005年在TetrahedronLetters，2005,46，pp7527-7529上发表的题为Asymmetric synthesis of all the stereoisomers oftarchonanthuslactone的学术论文，而国内尚未有相关报道。仔细分析Hee-Yoon Lee，Vinod K.Singh等人的报道，他们的合成路线比较长，采用的试剂昂贵(如三甲基硅炔基锂，Grubbs催化剂等)并且具有剧毒(如路线中使用的硫酸汞)，有些反应多少存在速率慢、副反应多、后处理复杂等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种多聚酮天然产物Tarchonanthuslactone异构体的制备方法，旨在解决现有国内无Tarchonanthuslactone异构体合成路线研究，国外已有的两例报道路线较长，试剂昂贵且有剧毒，并且有些反应多少存在速率慢、收率低、副反应多等问题。本专利技术克服现有技术的不足，提供了一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，包括以下步骤：(1)在氮气保护下，将840mg(5R,7R,E)-5-羟基-7-((4-甲氧苄基)氧代)-2-辛烯酸)溶于0.5mL DCM，在0℃下慢慢滴加0.9ml(2，4，6)-三氯苯甲酰氯和6.5ml吡啶，回温到室温反应2h；反应结束后，停止反应、萃取、合并有机相、洗涤、干燥、浓缩以及柱色谱分离，得到(5R,7R,E)-5-羟基-7-((4-甲氧苄基)氧代)-2-辛烯酸)；(2)将195mg(5R,7R,E)-5-羟基-7-((4-甲氧苄基)氧代)-2-辛烯酸)溶于13ml DCM，加1.4ml H2O，置于0℃下，将300.8mg 2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌加入到反应体系中；反应结束后，停止反应、萃取、合并有机相、洗涤、干燥、浓缩以及柱色谱分离，得到(R)-6-((R)-2-羟基丙基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮)；(3)将55mg(R)-6-((R)-2-羟基丙基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮)溶解到7ml DCM中，然后加入溶于3ml DCM的159mg 3-(3,4-双((叔丁基二甲基硅)氧代)苯基)丙酸)，再加入80mg DCC，最后加入21.5mg DMAP，在室温下反应15h；反应完全后，停止反应、萃取、合并有机相、洗涤、干燥、过滤、浓缩以及柱色谱分离，得到(R)-1-((R)-6-氧-3,6-二氢-2H-2-吡喃基)异丙基-3-(3,4-双((叔丁基二甲基硅)氧代)苯基)丙酸酯)；(4)将272mg(R)-1-((R)-6-氧-3,6-二氢-2H-2-吡喃基)异丙基-3-(3,4-双((叔丁基二甲基硅)氧代)苯基)丙酸酯)溶解到25ml THF溶液中，加入180mg苯甲酸和5mmolTBAF(四丁基氟化铵)，在室温下搅拌1h；反应完全后，停止反应、萃取、合并有机相、洗涤、干燥、过滤、浓缩以及柱色谱分离，得到Tarchonanthuslactone的异构体(R)-1-((R)-6-氧-3,6-二氢-2H-2-吡喃基)异丙基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸酯)。优选地，所述停止反应为加入饱和NaHCO3溶液停止反应；所述萃取为用乙酸乙酯萃取；所述洗涤为用饱和NaCl溶液洗涤；所述干燥为用无水硫酸钠干燥。优选地，在步骤(2)中，所述柱色谱分离中洗脱剂及其比例为乙酸乙酯：石油醚＝1：1；在步骤(3)中，所述柱色谱分离中洗脱剂及其比例为乙酸乙酯：石油醚＝1:5；在步骤(4)中，所述柱色谱分离中洗脱剂及其比例为乙酸乙酯：石油醚＝1:1。优选地，在步骤(1)中，所述(5R,7R,E)-5-羟基-7-((4-甲氧苄基)氧代)-2-辛烯酸)的制备包括以下步骤：A、将(Z)-((1-甲氧-1,3-二亚乙烯基)氧代)三甲基硅烷)和(R)-3-((4-甲氧苄基)氧代)-1-丁醛)经过MukaiyamaAldol反应得到(5R,7R,E)-甲基-5-羟基-7-((4-甲氧苄基)氧代)-2-辛烯酸酯)；B、将950mg(5R,7R,E)-甲基-5-羟基-7-((4-甲氧苄基)氧代)-2-辛烯酸酯)溶解到38.5ml THF中，然后加入20ml甲醇；将1.5g氢氧化锂溶于20ml水中，用滴管加到反应瓶中，在室温下反应2h；反应完全后，加1M HCl将pH值调至6，然后用80ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到(5R,7R,E)-5-羟基-7-((4-甲氧苄基)氧代)-2-辛烯酸)。优选地，在步骤A中，所述(R)-3-((4-甲氧苄基)氧代)-1-丁醛)的制备包括以下步骤：a、在氮气保护下先将2.6ml三羟基丁酸甲酯溶于56ml二氯甲烷，再将PMB酯溶于56ml DCM中；在氮气保护下把稀释的PMB酯溶液逐滴加入到(R)-甲基-3-羟基丁酸酯，然后加入535mg樟脑磺酸，在室温下搅拌15h；反应结束后，终止反应、萃取、合并有机相、干燥、过滤、浓缩以及柱色谱分离，得到(R)-甲基-3-((4-甲氧苄基)氧代)丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在氮气保护下，将840mg(5R,7R,E)‑5‑羟基‑7‑((4‑甲氧苄基)氧代)‑2‑辛烯酸)溶于0.5mL DCM，在0℃下慢慢滴加0.9ml(2，4，6)‑三氯苯甲酰氯和6.5ml吡啶，回温到室温反应2h；反应结束后，停止反应、萃取、合并有机相、洗涤、干燥、浓缩以及柱色谱分离，得到(5R,7R,E)‑5‑羟基‑7‑((4‑甲氧苄基)氧代)‑2‑辛烯酸)；(2)将195mg(5R,7R,E)‑5‑羟基‑7‑((4‑甲氧苄基)氧代)‑2‑辛烯酸)溶于13ml DCM，加1.4ml H2O，置于0℃下，将300.8mg2，3‑二氯‑5，6‑二氰对苯醌加入到反应体系中；反应结束后，停止反应、萃取、合并有机相、洗涤、干燥、浓缩以及柱色谱分离，得到(R)‑6‑((R)‑2‑羟基丙基)‑5,6‑二氢‑2H‑吡喃‑2‑酮)；(3)将55mg(R)‑6‑((R)‑2‑羟基丙基)‑5,6‑二氢‑2H‑吡喃‑2‑酮)溶解到7ml DCM中，然后加入溶于3ml DCM的159mg3‑(3,4‑双((叔丁基二甲基硅)氧代)苯基)丙酸)，再加入80mg DCC，最后加入21.5mg DMAP，在室温下反应15h；反应完全后，停止反应、萃取、合并有机相、洗涤、干燥、过滤、浓缩以及柱色谱分离，得到(R)‑1‑((R)‑6‑氧‑3,6‑二氢‑2H‑2‑吡喃基)异丙基‑3‑(3,4‑双((叔丁基二甲基硅)氧代)苯基)丙酸酯)；(4)将272mg(R)‑1‑((R)‑6‑氧‑3,6‑二氢‑2H‑2‑吡喃基)异丙基‑3‑(3,4‑双((叔丁基二甲基硅)氧代)苯基)丙酸酯)溶解到25ml THF溶液中，加入180mg苯甲酸和5mmolTBAF(四丁基氟化铵)，在室温下搅拌1h；反应完全后，停止反应、萃取、合并有机相、洗涤、干燥、过滤、浓缩以及柱色谱分离，得到Tarchonanthuslactone的异构体(R)‑1‑((R)‑6‑氧‑3,6‑二氢‑2H‑2‑吡喃基)异丙基‑3‑(3,4‑二羟基苯基)丙酸酯)。...

【技术特征摘要】
1.一种合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，其特征在于，
包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将840mg(5R,7R,E)-5-羟基-7-((4-甲氧苄基)氧代)-2-
辛烯酸)溶于0.5mL DCM，在0℃下慢慢滴加0.9ml(2，4，6)-三氯苯甲酰氯
和6.5ml吡啶，回温到室温反应2h；反应结束后，停止反应、萃取、合并有机
相、洗涤、干燥、浓缩以及柱色谱分离，得到(5R,7R,E)-5-羟基-7-((4-甲氧苄基)
氧代)-2-辛烯酸)；
(2)将195mg(5R,7R,E)-5-羟基-7-((4-甲氧苄基)氧代)-2-辛烯酸)溶于13ml 
DCM，加1.4ml H2O，置于0℃下，将300.8mg2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌加
入到反应体系中；反应结束后，停止反应、萃取、合并有机相、洗涤、干燥、
浓缩以及柱色谱分离，得到(R)-6-((R)-2-羟基丙基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮)；
(3)将55mg(R)-6-((R)-2-羟基丙基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮)溶解到7ml 
DCM中，然后加入溶于3ml DCM的159mg3-(3,4-双((叔丁基二甲基硅)氧代)
苯基)丙酸)，再加入80mg DCC，最后加入21.5mg DMAP，在室温下反应15h；
反应完全后，停止反应、萃取、合并有机相、洗涤、干燥、过滤、浓缩以及柱
色谱分离，得到(R)-1-((R)-6-氧-3,6-二氢-2H-2-吡喃基)异丙基-3-(3,4-双((叔丁基
二甲基硅)氧代)苯基)丙酸酯)；
(4)将272mg(R)-1-((R)-6-氧-3,6-二氢-2H-2-吡喃基)异丙基-3-(3,4-双((叔
丁基二甲基硅)氧代)苯基)丙酸酯)溶解到25ml THF溶液中，加入180mg苯甲酸
和5mmolTBAF(四丁基氟化铵)，在室温下搅拌1h；反应完全后，停止反应、

\t萃取、合并有机相、洗涤、干燥、过滤、浓缩以及柱色谱分离，得到
Tarchonanthuslactone的异构体(R)-1-((R)-6-氧-3,6-二氢-2H-2-吡喃基)异丙基
-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸酯)。
2.如权利要求1所述的合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，
其特征在于，所述停止反应为加入饱和NaHCO3溶液停止反应；所述萃取为用
乙酸乙酯萃取；所述洗涤为用饱和NaCl溶液洗涤；所述干燥为用无水硫酸钠
干燥。
3.如权利要求2所述的合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，
其特征在于，在步骤(2)中，所述柱色谱分离中洗脱剂及其比例为乙酸乙酯：
石油醚＝1：1；
在步骤(3)中，所述柱色谱分离中洗脱剂及其比例为乙酸乙酯：石油醚＝1:5；
在步骤(4)中，所述柱色谱分离中洗脱剂及其比例为乙酸乙酯：石油醚＝1:1。
4.如权利要求1所述的合成天然产物Tarchonanthuslactone异构体的方法，
其特征在于，在步骤(1)中，所述(5R,7R,E)-5-羟基-7-((4-甲氧苄基)氧代)-2-
辛烯酸)的制备包括以下步骤：
A、将(Z)-((1-甲氧-1,3-二亚乙烯基)氧代)三甲基硅烷)和(R)-3-((4-甲氧苄基)
氧代)-1-丁醛)经过MukaiyamaAldol反应得到(5R,7R,E)-甲基-5-羟基-7-((4-甲氧
苄基)氧代)-2-辛烯酸酯)；
B、将950mg(5R,7R,E)-甲基-5-羟基-7-((4-甲氧苄基)氧代)-2-辛烯酸酯)溶

\t解到38.5ml THF中，然后加入20ml甲醇；将1.5g氢氧化锂溶于20ml水中，
用滴管加到反应瓶中，在室温下反应2h；反应完全后，加1M HCl将pH值调
至6...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓季，黄飞飞，黄双平，刘东旺，王高鹏，王李平，覃双林，
申请(专利权)人：江西科技师范大学，
类型：发明
国别省市：江西;36