制备化合物的中间体和方法技术

本发明专利技术提供了用于制备可用作CHK1抑制剂的化合物的中间体及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备化合物的中间体和方法相关申请本申请要求2012年4月23日提交的美国临时申请61/637,170的优先权，将其全部内容引入本申请作为参考。
在一个方面，本专利技术涉及中间体化合物和制备这些中间体化合物的方法。所述中间体化合物用于制备具有抗癌活性的化合物，例如抑制CHK1激酶活性的化合物。
技术介绍
蛋白激酶是磷酸化其它蛋白的激酶。这些蛋白的磷酸化通常在蛋白上产生功能性改变。大部分激酶对丝氨酸与苏氨酸或酪氨酸产生作用，而一些激酶对全部三种发生作用。在这些功能性改变中，激酶可调节许多细胞路径。蛋白激酶抑制剂是抑制这些激酶并由此可用于影响细胞路径的化合物。检测点激酶1("CHK1")是丝氨酸/苏氨酸激酶。CHK1调节细胞周期进程并且是细胞DNA损伤响应中的主要因子。CHK1抑制剂已经显示了使肿瘤细胞对各种基因毒性剂(genotoxicagent)例如化学治疗剂和放射剂敏化(Tse,ArchieN.,etal.,"TargetingCheckpointKinase1inCancerTherapeutics."Clin.CancerRes.13(7)(2007)1955-1960)。已观察到许多肿瘤缺乏GlDNA损伤检测点路径，导致对S和G2检测点的依赖，以修复DNA损伤和存活(Janetka,JamesW.,etal.,"Inhibitorsofcheckpointkinases:Fromdiscoverytotheclinic."DrugDiscovery&DevelopmentVol.10,No.4(2007)473-486)。所述S和G2检测点受CHK1调节。CHK1的抑制已经显示了消去了S和G检测点，由此削弱了DNA修复并导致肿瘤细胞死亡增加。然而，非癌性细胞具有用于DNA修复和存活的功能性G检测点。检测点激酶2("CHK2")也是丝氨酸/苏氨酸激酶。对于通过DNA损伤诱导细胞周期停滞和凋亡，CHK2的功能是极为重要的(Ahn,Jinwoo,etal,"TheChk2proteinkinase."DNARepair3(2004)1039-1047)。CHK2在对细胞毒性损害(insult)的响应中被活化并与若干路径一起传送(propagate)检测点信号，其最终引起G1、S和G2/M相的细胞周期停滞、activationofDNA修复的活化和凋亡性细胞死亡(Bartek,Jiri,etal.,"CHK2Kinase-ABusyMessenger."NatureReviewsMolecularCellBiology.Vol.2(12)(2001)877-886)。癌细胞长缺少一个或多个基因组完整性检查点，所以抑制CHK2可使肿瘤细胞选择性地对抗癌疗法例如γ-放射或DNA-损伤剂更加敏化。正常细胞仍会活化其它检测点并恢复，而丧失检测点的癌细胞更可能死亡。已证实了，基于肽的CHK2抑制剂消除了G2检测点并使p53缺陷性癌细胞对DNA损伤剂敏化(Pommier,Yves,etal.,"TargetingChk2Kinase:MolecularInteractionMapsandTherapeuticRationale."CurrentPharmaceuticalDesign.Vol.11,No.22(2005)2855-2872)。CHK1和/或CHK2抑制剂是已知的，参见例如国际公开WO2009/089352、WO2009/089359和WO2009/140320。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及式I的5-溴-4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶及其立体异构体、互变异构体和可药用盐：式I的5-溴-4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可用作制备可用作CHK1抑制剂的化合物的方法中的中间体化合物。本专利技术的另一个方面涉及制备式I的5-溴-4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的方法。具体实施方式现将详细参考本专利技术的某些实施方案，其实例说明于所附的结构与化学式中。虽然本专利技术将结合所列举的实施方案加以描述，但应理解，其并非意欲将本专利技术限制于那些实施方案。相反，本专利技术意图涵盖所有替代方式、修正及等价物，其可被包含在如由权利要求所界定的本专利技术范围内。本领域技术人员将认识到许多类似于或相当于本文中所述的方法与物质，其可用于本专利技术的实施。本专利技术绝非受限于所述的方法与物质。如果一项或多项所并入的文献及类似物质与本申请不同或矛盾，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所述的技术或类似情况，以本申请为准。定义词语“包含”和“包括”等，当在本申请说明书和所附权利要求书中使用时，意在指明所述特征、整体、组分或步骤的存在，但它们不排除一种或多种其它特征、整体、组分、步骤或其群组的存在或加入。术语“烷基”包括直链或支链碳原子基团。一些烷基部分可以缩写形式表示，例如甲基("Me")、乙基("Et")、丙基("Pr")和丁基("Bu")，并且其它缩写用于指定化合物的具体异构体，例如，1-丙基或正丙基("n-Pr")、2-丙基或异丙基("i-Pr")、1-丁基或正丁基("n-Bu")、2-甲基-l-丙基或异丁基("i-Bu")、1-甲基丙基或仲丁基("s-Bu")、1,1-二甲基乙基或叔丁基("t-Bu")等。在某些实施方案中，烷基可为C1-C6-烷基，即具有1至6个碳原子的烷基。在某些实施方案中，烷基可为C1-C4-烷基。在某些实施方案中，烷基可为C1-C3-烷基。所述缩写有时与元素缩写和化学结构组合使用，例如甲醇("MeOH")或乙醇("EtOH")。如本申请所用，术语“环烷基”是指具有3至15个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环碳环、稠合多环碳环、桥连多环碳环或螺多环碳环。环烷基的非限制性类型为具有3至6个碳原子的饱和或部分不饱和的单环碳环。环烷基的示例性实例包括但不限于下列部分：可在本申请中使用的其它缩写包括，例如苄基("Bn")、苯基("Ph")或乙酸酯基(acetate)("Ac")。术语“杂环”(heterocycle)与“杂环的”(heterocyclic)包括4至7元环，其含有一、二或三个选自由氧、氮及硫组成的组的杂原子。在某些情况中，这些术语可具体地进一步受到限制，例如“5至6元杂环”仅包括五与六元环。示例性的杂环基团包括但不限于氧杂环丙基(oxiranyl)、硫杂环丙基(thiaranyl)、氮杂环丙基(aziridinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thiatanyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、1,2-二硫杂环丁基(dithietanyl)、1,3-二硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,3-二氧杂环戊基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己基(dioxanyl)、1,4-氧杂硫杂环己基(oxathianyl)、吗啉基、1,4-二硫杂环己基(dithianyl)、哌嗪基、1,4-氮杂硫杂环己基(azathianyl)、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氮杂环庚基(azepanyl)、1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的5‑溴‑4‑氯‑3‑硝基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶及其立体异构体、互变异构体和可药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.23 US 61/637,1701.制备式I的5-溴-4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的方法：包括对式II的4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶进行溴化，得到式I的5-溴-4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的步骤，式II化合物2.权利要求1的方法，其中所述溴化使用选自有机酸的溶剂进行。3.权利要求2的方法，其中所述有机酸为乙酸。4.权利要求1至3中任一项的方法，其中通过溴化剂进行溴化，所述溴化剂选自溴、三溴化吡啶、二氯一溴吡啶、1,3-二溴-5,5-二甲基己内酰脲、四溴环己二烯酮或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。5.权利要求4的方法，其中所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。6.权利要求1至3中任一项的方法，包括以下步骤：(a)对式III的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶进行硝化，得到式II的4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(b)对式II的4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·韩，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US