硒有机化合物的组合物和其使用方法技术

本申请涉及包含硒化合物的组合物和使用所述组合物增强线粒体功能或治疗线粒体功能障碍的方法，所述硒化合物例如5’‑甲基硒代腺苷、Se‑腺苷‑L‑高半胱氨酸、γ‑谷氨酰基‑甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物和其组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本申请涉及硒有机组合物和化合物的组合物，和它们用于各种生物途径以提高线粒体功能、治疗疾病和抑制或增强特定类型的动物和人类细胞中的特定过程的方法。专利技术背景硒(Se)是在许多生物过程中起关键作用的必需微量元素，所述生物过程例如生殖、甲状腺激素代谢、DNA合成和保护免于氧化损伤和感染。硒在各种硒依赖性酶的催化位点处掺入，所述酶例如谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、硫氧还蛋白还原酶和一种亚砜甲硫氨酸还原酶。这些含硒酶促进代谢活性的调节、免疫功能、抗氧化防御、胞内氧化还原调节和线粒体功能。称为线粒体(“MT”)的细胞器是高等生物细胞中的主要能量来源。线粒体提供广泛的细胞呼吸、氧化和代谢过程的直接和间接生物化学调节。这些过程包括电子传递链(ETC)活性，其驱动氧化磷酸化以产生呈腺苷三磷酸(ATP)形式的代谢能量，并且其还是胞内钙稳态中重要的线粒体功能的基础。线粒体呼吸发生在线粒体内膜上，经过电子传递系统通过电子流实现，所述电子传递系统包含四种复合物(复合物I、II、III和IV)，以及用作ATP合成(ATP合酶)位点的另一种复合物(复合物V)。任何复合物的活性的损害或降低破坏电子流并可导致线粒体呼吸功能障碍(参见例如，Schildgen等,ExpHematol2011;39:666-67510,11;Arthur等,MolNeurodegener2009;4:37)。导致细胞死亡、活性氧物质产生、氧化DNA损伤增加、自噬增加和线粒体膜电位损失的线粒体功能障碍与病况，例如糖尿病、肥胖、年龄相关神经变性(包括阿尔茨海默病)、中风、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化有关。已经表明无机形式的硒，亚硒酸钠，在某些情况下影响线粒体功能。Mehta等表明线粒体生物发生的标志物PGC1a在缺血的脑组织中增加，并且在缺血和再循环后亚硒酸钠进一步增加PGC1a。(Mehta等,BMCNeuroscience201213:79)。Tirosh等表明，高剂量而非中等剂量的亚硒酸钠阻止因结肠组织中半抗原诱导的炎症导致的半抗原诱导的线粒体功能损害。(Tirosh等Nutrition200723:878)。这些结果表明，无机硒可影响遭受损害的细胞中的线粒体功能。然而，一些研究发现，亚硒酸钠的生物利用度低于其它形式的硒，质疑其功效。(Rider等,JAnimPhysiolAnimNutr(Berl)201094(1):99–110)。此外，文献中的结果表明，不同化学形式的硒具有不同的生物活性。例如，selenozolidine在降低肺肿瘤数量方面比硒代甲硫氨酸更有效。(Poerschke等,JBiochemMolecularToxicology201226:344)。Barger等表明，饲喂不同来源的硒例如硒甲硫氨酸、亚硒酸钠和硒化酵母的小鼠，对基因表达和对线粒体结构和功能的特定功能途径具有不同的影响。(Barger等,GenesandNutrition20127:155)。因为不同化学形式的硒的生物活性和利用度明显不同，因此需要鉴定硒的化学形式和表征它们对生物过程的作用。对生物过程的这些作用的表征可导致重要的生物过程的医学调节，以预防或对抗疾病，例如与线粒体功能障碍有关的那些疾病。与线粒体功能障碍有关的疾病可通过给予在一种或多种类型的动物或人类细胞中减少线粒体功能障碍或上调线粒体功能的特定化学形式的硒来预防或治疗。对生物活性变化的一种解释可能是不同形式的硒在分子水平上对生物途径具有不同的作用。专利技术简述本申请涉及硒-有机化合物、组合物和使用所述化合物和组合物的方法。所述化合物包括5’-甲基硒代腺苷(“化合物C”)、Se-腺苷-L-高半胱氨酸(“化合物D”)、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸(“化合物E”)、式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物和其组合。如本文所述，组合物和其组合可用于增强线粒体功能，治疗线粒体功能障碍，治疗阿尔茨海默病和以组织特异性和组织合适的方式调节葡萄糖代谢。在本申请的一个方面，不同化学形式的有机硒鉴定为具有生物活性。如本文所述的含硒化合物可获自硒化酵母或可如本文所述经化学合成。硒化酵母包含许多硒和硫化合物，但硒化酵母中并非所有的硒化合物都影响生物过程。此外，已经表明硒化酵母中硒和硫化合物的混合物彼此抑制或负面影响生物过程。本申请的另一方面提供本文所述的生物活性硒化合物的类似物或衍生物。含硒化合物的类似物和/或衍生物可经合成制备。在一些实施方案中，类似物具有增加的稳定性、降低的氧化作用、增加的半寿期和/或将化合物靶向特定组织。在本申请的另一方面，不同化学形式的硒显示具有不同的组织特异性(例如，一些化合物对神经元细胞有活性，但对肝细胞没有活性)。此外，所述含硒组合物可激活一个细胞类型中的转录激活物，而其使不同细胞类型中的所述转录激活物失活。不同含硒化合物和其组合的这些不同的活性和组织特异性是令人惊讶和意想不到的。本申请的一个方面提供包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式II的化合物、式(III)的化合物和其组合的化合物的组合物。在进一步的实施方案中，可分离和/或纯化这些化合物中的一种或多种。在其它实施方案中，组合物可排除5’-甲基硫代腺苷、S-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基-半胱氨酸或谷氨酰基硒代半胱氨酸中的一种或多种，因为这些化合物的一种或多种可能对于组合物是不必要的，或抑制组合物中的其它化合物。本申请的另一方面提供使用本文所述的组合物增强线粒体功能、治疗线粒体功能障碍、治疗阿尔茨海默病和/或调节葡萄糖代谢的方法。在实施方案中，用于治疗阿尔茨海默病的方法包括：给予受试者有效量的组合物，所述组合物包含5’-甲基硒代腺苷、式(I)的化合物或其混合物。在其它实施方案中，可分离和/或纯化这些化合物中的一种或多种。在仍其它的实施方案中，用于治疗阿尔茨海默病的方法包括：给予受试者有效量的组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物和式(III)的化合物的至少三种不同的化合物。在本专利技术的实施方案中，可分离和/或纯化这些化合物中的一种或多种。在其它实施方案中，用于在一种或多种神经元细胞中抑制B淀粉样蛋白积聚的方法包括：给予所述一种或多种神经元细胞有效量的组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、式(I)的化合物和其混合物的化合物，其中与未用所述组合物处理的神经元细胞相比，所述有效量抑制在一种或多种神经元细胞中的B淀粉样蛋白积聚。在进一步的实施方案中，可分离和/或纯化这些化合物中的一种或多种。在另一个实施方案中，用于在一种或多种神经元细胞中抑制B淀粉样蛋白积聚的方法包括：给予一种或多种神经元细胞有效量的组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物和式(III)的化合物的至少三种不同的化合物，其中与未用所述组合物处理的神经元细胞相比，所述有效量抑制在神经元细胞中的B淀粉样蛋白积聚。在进一步的实施方案中，可分离和/或纯化这些化合物中的一种或多种。在实施方案中，用于在一种或多种神本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗阿尔茨海默病的方法，包括：给予受试者有效量的组合物，所述组合物包含选自5’‑甲基硒代腺苷、式(I)的化合物和其混合物的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗阿尔茨海默病的方法，包括：给予受试者有效量的组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、式(I)的化合物和其混合物的化合物。2.用于在一种或多种神经元细胞中抑制B淀粉样蛋白积聚的方法，包括：给予所述一种或多种神经元细胞有效量的组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、式(I)的化合物和其混合物的化合物，其中与未用所述组合物处理的神经元细胞相比，所述有效量抑制神经元细胞中的B淀粉样蛋白积聚。3.用于在一种或多种神经元细胞中抑制tau磷酸化的方法，包括：给予所述一种或多种神经元细胞有效量的组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、式(I)的化合物和其混合物的化合物，其中与未用所述组合物处理的神经元细胞相比，所述有效量抑制神经元细胞中的tau磷酸化。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述化合物经分离。5.权利要求4的方法，其中所述化合物经纯化。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述组合物包含5’-甲基硒代腺苷。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述组合物排除谷氨酰基硒代半胱氨酸、甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的一种或多种。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述有效量是每天200微克或更少。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述组合物每天一次给予。10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述5’-甲基硒代腺苷或式(I)的化合物是硒代糖苷。11.用于在选自骨骼肌细胞、神经元细胞和其组合的一种或多种细胞中增强线粒体功能的方法，所述方法包括：给予所述一种或多种细胞有效量的组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物、式(III)的化合物和其组合的化合物，其中与未用所述组合物处理的细胞相比，所述有效量增强线粒体功能。12.用于在一种或多种肝细胞中增强线粒体功能的方法，包括：给予所述一种或多种肝细胞有效量的组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物和式(III)的化合物的至少三种不同的化合物，其中与未用所述组合物处理的细胞相比，所述有效量增强线粒体功能。13.在选自肝细胞、骨骼肌细胞和其组合的一种或多种细胞中调节葡萄糖代谢的方法，所述方法包括：给予所述一种或多种细胞有效量的组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物和式(III)的化合物的至少三种不同的化合物，其中与未用所述组合物处理的细胞相比，所述有效量调节一种或多种细胞中的葡萄糖代谢。14.在一种或多种肝细胞中减少葡萄糖6磷酸酶复合物的表达的方法，所述方法包括：给予所述一种或多种细胞有效量的组合物，所述组合物包含选自5’-甲基硒代腺苷、Se-腺苷-L-高半胱氨酸、γ-谷氨酰基-甲基硒代半胱氨酸、式(I)的化合物和式(III)的化合物的至少三种不同的化合物，其中与未用所述组合物处理的细胞相比，所述有效量抑制在一种或多种肝细胞中的葡萄糖6磷酸酶的表达。15.一种组合物，其包含式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中R1是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、羧基、环烷基、C(O)R’、C(O)OR’，其中R’是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；或R1与R2一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R2是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、羧基、环烷基、C(O)R’、C(O)OR’，其中R’选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基；或R1与R2一起形成具有4-8个环成员以及选自氧或氮的至少一个杂原子的杂环；R3是H、酰基、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、羧基或C-酰胺基；或R3与R4和它们所连接的原子一起形成具有4-8个环成员以...

【专利技术属性】
技术研发人员：R鲍威尔，兰子鉴，A伊安尼库里斯，
申请(专利权)人：全技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US