特异性靶向癌细胞的输送系统及其使用方法技术方案

公开用于预防、治疗或抑制受试者的癌细胞的生长或转移的多种方法。其中一种方法包括向受试者施用治疗有效量的肿瘤相关抗原结合配体包覆的含有细胞毒性剂的行星球磨（PBM）纳米颗粒的步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】[〇〇〇1] 本申请要求2011年8月15日提交的第61/523,626号临时申请的优先权。该临 时申请的全部内容通过引用并入到本专利技术中。
本申请总体上涉及输送系统和癌症的治疗。特别地，本申请涉及使用纳米颗粒的 细胞毒性剂的运输。
技术介绍
全身性毒性是与破坏细胞的分裂和复制的能力的许多细胞毒性药物相关联的主 要问题。例如，尽管有一些益处，基于钼的药物(例如卡钼、顺钼、奥沙利钼、沙钼、三钼替群 妥英（triplatin tetranin)等)、天然酚类(例如小豆蘧、姜黄素、高良姜、生姜、内亚胡椒、 姜黄等)，植物碱和紫杉烷类(例如喜树碱、多西他赛、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、 长春新碱等)、其它的烷基化剂(例如六甲蜜胺、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、 达卡巴嗪、乙撑亚胺、六甲蜜胺、肼、异环磷酰胺、洛莫司汀、氮芥、美法仑、亚硝基脲、胡椒 碱、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、塞替派、三嗪等)、肿瘤抗生素和蒽环类抗生素(例如博莱 霉素、色霉素、更生霉素、道诺红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素、米托蒽醌、普 卡霉素等)、拓扑异构酶抑制剂(例如安吖啶、依托泊苷、伊立替康、替尼泊苷、托泊替康等)、 抗代谢物（5-氟尿嘧啶、6-硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、腺苷脱氨酶抑制剂、卡培他滨、克拉屈 滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、甲氨蝶呤、奈拉滨、喷司他丁有丝分裂抑制剂、 嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂等）以及各种抗肿瘤药(例如天门冬酰胺酶、贝沙罗汀、雌莫司汀、 羟基脲、异维甲酸、米托坦、培加帕酶、类维生素 A、维生素 A酸等）在抑制癌细胞中是非常 有效的。然而，它们的效用仍不确定，存在复杂性和问题。例如，基于钼的药物不是治疗癌 症的首选，因为这些药物容易被健康组织吸收，且只有少于1 %的施用药物到达细胞内靶标 (例如肿瘤细胞的细胞核/DNA)。结果，基于钼的和其他癌症药物可能对健康组织毒性极高。 因此，需要一种输送系统，专门针对癌细胞的细胞毒性剂的递送。
技术实现思路
本申请的一个方面涉及一种用于特异性地靶向癌细胞的系统，其包含用高亲和力 和选择性的肿瘤细胞配体涂覆并含有细胞毒性剂的行星球磨（PBM)纳米颗粒。 本申请的另一个方面涉及一种用于在需要的受试者中治疗癌症的方法，包括对所 述受试者施用有效量的用于特异性地靶向癌细胞的系统，其包含用高亲和力和选择性的肿 瘤细胞配体涂覆并含有细胞毒性剂的行星球磨（PBM)纳米颗粒。 本申请的另一个方面涉及在需要的受试者中抑制癌转移，包括对所述受试者施用 有效量的用于特异性地靶向癌细胞的系统，其包含用高亲和力和选择性的肿瘤细胞配体涂 覆并含有细胞毒性剂的行星球磨（PBM)纳米颗粒。 本申请的另一个方面涉及在需要的受试者中诱导调节性T (Treg)细胞的细胞凋 亡,包括对所述受试者施用有效量的用高亲和力和选择性的肿瘤细胞配体涂覆并含有对 Treg细胞有细胞毒性的药剂的行星球磨（PBM)纳米颗粒。 【附图说明】 图1示出了用于制造可生物降解的行星球磨（PBM)纳米颗粒的示例性方法。 图2是由姜黄素调节的分子靶标的图。[〇〇1〇] 图3示出了通过乳腺癌组织和细胞系的叶酸受体的表达。 图4示出了乳腺癌（BrCa)细胞的PBM纳米颗粒介导的细胞凋亡。 图5示出了在MDA-MB-231-Luc异种移植中PBM纳米颗粒介导的肿瘤消退。 图6示出了 CD4+CD25*FoxP3+ (Treg)细胞的PBM纳米颗粒介导的细胞凋亡。 图7示出了叶酸受体（FRs)由PC3和PTEN-CaP2肿瘤表达，而不是由细胞系或正 常细胞表达。 图8示出了在体外顺钼负载的叶酸包覆的PBM纳米颗粒介导的PC3细胞的破坏。 图9示出了接受顺钼溶液（8mg/kg/周）或包含顺钼的叶酸涂覆的XP包层纳米颗 粒的移植有PC3-luc瘤的小鼠的肿瘤消退。 图10示出了涂覆和未涂覆的PBM纳米颗粒的粒径分布。 图11示出了涂覆有表面结合叶酸的聚己内酯的PBM纳米颗粒。 图12示出了前列腺肿瘤特异性PBM颗粒的ζ电势。 图13示出了叶酸受体由前列腺细胞系和肿瘤的表达。 图14示出了负载ΡΒΜ纳米颗粒的姜黄素孵育的PC3细胞的凋亡。 图15示出了制造 ΡΒΜ纳米颗粒的示例性的图。 图16示出了心室内和骨内（intratibialy)注入PC3肿瘤细胞的老鼠。 图17示出了前列腺肿瘤特异性PBM纳米颗粒的粒度分布。 图18示出了前列腺肿瘤特异性PBM纳米颗粒的ζ电势。 图19示出了 ΡΒΜ纳米颗粒处理过的前列腺癌细胞的TUNEL和DRAQ5染色。 图20显示ΡΒΜ纳米颗粒介导的癌细胞与正常细胞的凋亡。 图21显示ΡΒΜ纳米颗粒运输到细胞核和TUNEL染色。 【具体实施方式】 陈述以下的详细描述以使所属领域的任何技术人员能够制造和使用本专利技术。为了 解释的目的，阐述具体的术语以提供对于本专利技术的完全理解。然而，对于本领域技术人员来 讲，显而易见的是这些具体的描述不是实施本专利技术必需的。具体应用的描述仅作为典型的 实例。本专利技术并不试图限定于所示实施例，而是使与本专利技术所公开的原理和特征与尽可能 广泛的范围相一致。 除非另有限定，否则所使用的与本专利技术相关的科学和技术术语应该具有由本领域 的普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，单数术语应包括复数，复数 术语应包括单数。 释义 当在本专利技术中使用时，下列术语具有以下含义： 当用于本专利技术中时，术语癌症（cancer)指的是恶性新生物或恶性赘生物，是一 组细胞显示出不受控制的生长，侵入和破坏邻近组织，有时通过淋巴或血液转移或扩散到 身体的其他部位的一类疾病。癌症的这三种恶性与不侵入或转移的良性肿瘤区分开来。术 语癌症在此包括癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、胚细胞瘤和母细胞 瘤。[〇〇34] 当用于本专利技术中时，术语肿瘤指的是由细胞的异常生长而形成的肿瘤或固体病 变。肿瘤可以是良性的、恶性前的或恶性的。 当用于本专利技术中时，术语癌（carcinoma)是指一种侵入性恶性肿瘤，包括转化的 上皮细胞或未知组织来源的转化细胞，但它们具有与上皮细胞相关的特定的分子的或组织 学的特征，例如细胞角蛋白或细胞间桥的产生。本专利技术的典型的癌包括黑色素瘤、卵巢癌、 阴道癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肛门癌、直肠癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、胰岛细胞瘤、腺 癌、腺鳞癌、神经内分泌肿瘤、乳腺癌、肺癌、食道癌、口腔癌、脑癌、成神经管细胞瘤、神经外 胚层瘤、神经胶质瘤、垂体癌和骨癌。 当用于本专利技术中时，术语肉瘤是指由结缔组织产生的癌症，例如骨、软骨、月旨 肪和神经组织，每一种从起源于骨髓外的间充质细胞中的细胞发育而来，即一种由在从 胚胎的中胚层发育的许多组织中的一种组织中的转化细胞产生的癌症。因此，肉瘤包括 骨、软骨、脂肪、肌肉、血管和造血组织的肿瘤。例如，骨肉瘤来自骨，软骨肉瘤来自软骨， 脂肪肉瘤来自脂肪，平滑肌肉瘤来自平滑肌。典型的肉瘤包括:Askin肿瘤、葡萄状肉瘤 (botryodies)、软骨肉瘤、Ewing' s-PNET、恶性血管内皮瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、软组织 肉瘤。软组织肉瘤的次级分类包括：腺泡状软组织肉瘤、血管肉瘤、叶状囊肉瘤、皮肤纤维 肉瘤、硬纤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于特异性靶向癌细胞的药物组合物，包括：包含姜黄素的行星球磨（PBM）纳米颗粒，其中，所述的PBM纳米颗粒涂有叶酸或叶酸衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.15 US 61/523,6261. 一种用于特异性靶向癌细胞的药物组合物，包括：包含姜黄素的行星球磨（PBM)纳 米颗粒，其中，所述的PBM纳米颗粒涂有叶酸或叶酸衍生物。2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述PBM纳米颗粒进一步包括选自化学治疗 齐U、放射性偶联物、抗体、siRNA、反义寡核苷酸、三链形成寡核苷酸以及细胞毒性剂中的一 种或多种附加的细胞毒性剂。3. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述PBM纳米颗粒进一步包含选自基于钼的 药物、天然酚，植物生物碱和紫杉烷类、其他烷化剂、肿瘤抗生素和蒽环类、拓扑异构酶抑制 齐[J、抗代谢物、热休克蛋白拮抗剂和各种抗肿瘤药物中的一种或多种化学治疗剂。4. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述PBM纳米颗粒进一步包括来自结合一种 或多种肿瘤相关抗原的肽或抗体的靶向配体。5. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述PBM纳米颗粒进一步包括包含选自 212Bi、131I、 131In、9°Y、188Tu和186Re的放射性同位素的放射性偶联物。6. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述PBM纳米颗粒进一步包括选自白喉毒 素 A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素 A链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒素 A链、相思 豆毒蛋白A链，蒴莲根毒素 A链、α -帚曲霉素、油桐蛋白、石竹蛋白、美洲商陆蛋白（PAPI、 ΡΑΡΙΙ和PAP-S)、苦瓜抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒素、肥皂草抑制剂、白树毒素、丝林霉 素、局限曲菌素、酚霉素、伊诺霉素和单孢霉烯族毒素以及它们的片段中的一种或多种细胞 毒性剂。7. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述ΡΒΜ纳米颗粒包括基质芯，其含有选自 藻酸盐、纤维素、胶原蛋白、淀粉和PEG中的一种或多种可生物降解的聚合物和多糖。8. 如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述PBM纳米颗粒包含基质芯，其含有PEG 和选自藻酸盐、纤维素、胶原蛋白和淀粉的其它可生物降解的多糖。9. 如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述PBM纳米颗粒还包括包含选自PEG、PCL 或它们的混合物的可生物降解聚合物的释放控制涂层。10. 如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述叶酸或叶酸衍生物与所述释放控制涂 层结合。11. 一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括给受试者施用一种有效量 的药物组合物，所述药物组合物包含： 包含姜黄素...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·W·利拉德，
申请(专利权)人：詹姆斯·W·利拉德，
类型：发明
国别省市：美国;US