【技术实现步骤摘要】
抗丙型肝炎病毒化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域，具体而言，本专利技术涉及一种抗丙型肝炎 病毒化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
丙型肝炎（丙肝）是由丙肝病毒（HCV)引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传 染病。HCV对人类的威胁不仅仅是因为其高患病率，还因为持续性HCV感染的潜在严重并 发症。这种慢性疾病可导致肝硬化、肝癌等晚期肝病。近些年来，HCV生物学的快速进展使 人们对HCV的感染和复制有了突破性认识，对于抗HCV药物的研究与开发产生了重要影响。 通过干预与HCV复制有关的宿主细胞蛋白进行抗HCV的研究受到普遍关注，并取得众多突 破。经研究发现，亲环素（cyclophilin，CyP)涉及HCV生命周期的各个阶段，其中亲环素 A(CypA)对于HCV复制是必不可少的，主要是通过与HCV的非结构蛋白NS5A蛋白相互作用 来发挥其功能。 CyP是一个保守的蛋白质家族，从低等原核生物到哺乳动物都有这类蛋白。该组 蛋白的共同特征是具有肽脯氨酰顺反异构酶（Peptidyl proline cis/trans isomerase， PPIase)活性。依据相对分子质量以及亚细胞定位等特征，目前已知的人亲环素家族有 CypA、CypB、CypC、CypD等16种成员。人亲环素 A(hCypA)是其中最重要的，也是研究最广泛 的一种，它由165个氨基酸组成，相对分子质量18000,约占细胞蛋白总量的0. 1% -0.4%， 主要位于胞质内。除了作为环孢菌素 A的体内结合蛋白，hCypA还能结合蛋白质并...
【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，所述化合物为式1所示化合物或式1所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体：其中，R1和R2分别独立地选自氢、甲酰基、苯甲酰基以及C1‑C3直链或支链烷基，并且R1和R2不同时为氢。
【技术特征摘要】
1. 一种化合物，其特征在于，所述化合物为式1所示化合物或式1所示化合物的立体异 构体、几何异构体、互变异构体 ：其中， 札和R2分别独立地选自氢、甲酰基、苯甲酰基以及Ci-Q直链或支链烷基，并且札和R2 不同时为氢。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述甲酰基和苯甲酰基被Ci-k直链烷 基、支链烷基或环状烷基取代，所述CfC 3直链或支链烷基被羟基或苄氧基取 代。3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述&和R2分别独立地选自氢、乙酰 基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、环丙基甲酰基、正戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、正己酰基、 环己基甲酰基、正辛酰基、苯甲酰基、羟乙基、2-苄氧基乙基。4. 根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述式1所示化合物具有如下结构式之5. -种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的一种或多种权利要求1?4任一项 所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，进一步包括：不同于权利要求1-4 任一项所述的化合物的丙型肝炎治疗剂。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述丙型肝炎治疗剂为选自α-干 扰素、聚乙二醇干扰素、利巴韦林、特拉匹韦、博赛匹韦、司美匹韦和索非布韦的至少之一。8. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于下列至少之 预防或者治疗丙型肝炎； 抑制CypA肽基脯氨酰顺反异构酶；以及 抑制HCV病毒的增殖和活性。9. 一种药物联合，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的化合物以及α-干扰 素、聚乙二醇干扰素、利巴韦林、特拉匹韦、博赛匹韦、司美匹韦和索非布韦中的至少之一。10. -种制备权利要求1-4任一项所述的化合物的方法，其特征在于，包括： 1) 将式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物； 2) 将所述式4所示化合物进行水解，以便生成式5所示化合物； 3) 将三光气与式6所示化合物接触，以便生成式7所示化合物； 4) 将所述式5所示化合物与所述式7所示化合物接触，以便生成式8所示化合物； 5) 将所述式8所示化合物进行脱苄基反应，以便生成式9所示化合物；以及 6) 将所述式9所示化合物与甲酰氯或甲酸酐或苯甲酰氯接触，以便得到式1所示化合 物，其中，所述甲酰氯、甲酸酐和苯甲酰氯被直链烷基、支链烷基或环状 烧基取代，1 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤1)进一步包括： 1-1)将所述式2所示化合物和所述式3所示化合物溶解于二甲基亚砜中； 1-2)将1-1)得到的混合物在110?130摄氏度搅拌5?10小时； 1-3)将1-2)得到的反应液中加入冰水并搅拌30分钟，然后依次抽滤、水洗和干燥，以 便得到白色固体；以及 1- 4)利用乙醇对1-3)得到的所述白色固体进行重结晶，以便获得所述式4所示化合 物。12. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤2)进一步包括： 2- 1)将步骤1)得到的所述式4所示化合物溶于苄醇中，然后加入正四丁基溴化铵、氢 氧化钾和水； 2-2)将2-1)得到的混合溶液在130?150摄氏度下搅拌12?36小时；以及 2- 3)将2-2)得到的反应液进行减压蒸馏，并采用硅胶柱层析分离纯化剩余固体，以便 获得所述式5所示化合物。13. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤3)进一步包括： 3- 1)将三光气溶于1，2-二氯乙烷中，并冷却至0?5摄氏度； 3-2)将所述式6所示化合物溶于1，2_二氯乙烷中，并将得到的混合物与3-1)得到的 反应液进行混合； 3-3)对3-2)得到的反应液进行加热回流，当反应液呈无色透明状时，加入三乙胺，并 继续回流45分钟；以及 3- 4)将3-3)得到的回流液进行减压蒸馏，以便获得所述式7所示化合物。14. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤4)进一步包括： 4- 1)将所述式5所示化合物与所述式7所示化合物进行混合，并加热回流10?20小 时；以及 4- 2)将4-1)所得到的回流液进行减压蒸馏，并采用硅胶柱层析纯化残留物，以便获得 所述式8所示化合物。15. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤5)进一步包括： 5- 1)将所述式8所示化合物与甲醇和四氢呋喃混合溶液进行混合； 5-2)向5-1)所得反应液中加入Pd/C，并在30?50摄氏度下通入氢气反应4?6小 时，以便析出固体混合物；以及 5- 3)将5-2)得到的所述固体混合物与四氢呋喃混合，并进行过滤和减压蒸馏，以便获 得所述式9所示化合物。16. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤6)进一步包括： 6- 1)将所述式9所示化合物与无水N，N-二甲基甲酰胺和三乙胺进行混合； 6-2)在0摄氏度或20摄氏度条件下向6-1)得到的混合溶液中加入甲酰氯或甲酸酐或 苯甲酰氯，继续搅拌15分钟，然后将所得到混合液在40摄氏度下继续反应12?36小时， 其中，所述甲酰氯、甲酸酐和苯甲酰氯被直链烷基、支链烷基或环状烷基 取代；以及 6-3)利用二氯甲烷对6-2)得到的反应液进行萃取、水洗、干燥、浓缩，并采用硅胶柱层 析纯化残留物，以便获得所述式1所示化合物。17. -种制备权利要求1-4任一项所述的化合物的方法，其特征在于，包括： a)将乙二醇单苄醚与式3所示化合物接触，以便生成式10所示化合物； b) 将所述式10所示化合物进行水解，以便生成式11所示化合物； c) 将三光气与式6所示...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘磊，张林琦，蒋华良，李剑，闫文仲，卿杰，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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