新的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其医药用途制造技术

由下式所示的胆汁酸－抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性药学上可接受的盐，制备方法以及含有这些化合物的药物组成及用途。如图（Ⅰ）结构式中，Ｒ代表ＯＨ（胆酸）或Ｈ（熊去氧胆酸），Ａ代表氨基酸，ｎ为１－３的整数，氨基酸的构型为Ｄ型或Ｌ型。Ｄ代表如上结构（Ⅱ）。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性的药学上可接 受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及这些偶合物 及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物在制备病毒性肝炎治疗药物方面的应用；本专利技术还涉及胆汁酸的核苷衍 生类物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。
技术介绍
病毒性肝炎是威胁人类健康的的重大疾病。全球乙型和丙型肝炎病毒感 染人数分别高达3. 6亿和1. 7亿，而我国分别有l. 2亿和0. 4亿人感染乙肝病毒 或丙肝病毒。乙型和丙型病毒性肝炎大多数将衍变为慢性肝炎，而慢性肝炎 的发展将导致肝纤维化、肝硬化或肝癌等恶性肝病。抗病毒治疗可抑制和清除肝炎病毒，改善肝功能，抑制肝组织炎症、坏死 和纤维化病变，提高生活质量，降低传染性，减少或减緩肝硬化和肝癌的发 生并最终降低病死率。因此，治疗病毒性肝炎的根本途径是抗病毒治疗。虽 然抗病毒治疗在近十年中取得了重要进展，但是远不能满足临床的需求。如 干扰素治疗，疗效不肯定，副作用较大；抗乙肝病毒药物拉米夫定长期用药， 易产生耐药性，用药2年后耐药性发生率高达40-50%,由此引发肝炎的急性 发作等严重后果；阿德福韦酯具有剂量限制性的肾脏毒性，在临床安全剂量 下难以快速抑制病毒复制，起效慢。目前唯一的治疗丙肝的小分子化学药物 利巴韦林，小剂量疗效不确切，大剂量可引起严重的毒副作用特别是血液毒 性。通过肝靶向给药技术将化学治疗药物选择性的投放于肝脏，能够减轻或 避免其全身的毒副作用。将药物与含有半乳糖残基的糖蛋白或寡肽偶联，利 用肝实质细胞上去唾液酸糖蛋白受体对半乳糖残基特异性的识别和结合作用，可以将药物选择性投放于肝细胞。如将利巴韦林与乳糖化白蛋白或乳糖 化多聚赖氨酸偶联，可以将利巴韦林选择性投放于肝细胞，靶向药物抑制小鼠肝炎的有效剂量只有游离药物的1/2-1/3;将阿德福韦与含半乳糖配基的寡 肽载体偶联形成的偶合物，能够将阿德福韦选择性的投放于肝细胞，阿德福韦 的肝/肾浓度比由0.058提高到1.86至2.69;反义寡核苷酸与肝靶向载体半乳 糖化赖氨酸交联形成的肝靶向反义核酸在大鼠静脉给药后，肝脏摄取高达 77%，而游离反义核酸的肝摄取率只有19%,肝实质细胞的摄取率提高了 60 倍；秋水仙碱-乳糖化血清白蛋白偶合物，抗肝纤维化疗效比秋水仙碱更好； 将抗肺瘤药物阿霉素与乳糖化血清白蛋白偶联，能够避免其心脏副作用。但是，以乳糖化白蛋白或乳糖化多聚赖氨酸等大分子为载体的肝靶向药 物易被网状内皮系统清除、载药量小、化学组成复杂，需注射给药。胆汁酸是内源性的肝细胞特异性的天然配基，胆酸口服后通过主动转运途 径由肠道吸收进入肝脏，具有高度的器官特异性和较高的转运能力；因此， 以胆酸为靶向载体，不但能够实现药物的肝靶向性，减少毒副作用，而且能 够提高药物的口服生物利用度；作为内源性的天然配基，胆酸具有较好的生 物兼容性好。
技术实现思路
本专利技术提供由下列结构式所示的胆汁酸-抗肝炎病毒药物偶合物iv vni结构式中，R代表0H (胆酸)或H (熊去氧胆酸)，A代表氨基酸，n为l-3的整数，氨基酸的构型为D型或L型。 D代表如下结构本专利技术还提供式IV或式VHI所示的胆酸或熊去氧胆酸的核苷类衍生物及其 非毒性药学上可接受的盐，这些盐可以由分子中的羧基与各种阳离子如钠离 子、钾离子、氨离子、钙离子、锌离子、镁离子或氨离子等形成。本专利技术另一方面还提供iv或式vni所代表的胆酸或熊去氧胆酸的核苷类衍 生物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。本专利技术另一方面还提供含有iv或式vni所代表的胆酸或熊去氧胆酸的核苷 类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶嚢或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。本专利技术另 一方面还提供通过给于有效治疗量的式iv或式vni所代表的胆酸 或熊去氧胆酸的核苷类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐及其药物组合 物治疗肝炎、肝纤维化及肝硬化等肝脏疾病的方法。在式iv或式vni所代表的胆酸-抗病毒药物偶合物的结构中，以赖氨酸cx羧基模拟胆酸或熊去氧胆酸24位羧基，最大限度地保持了胆酸的结构特征；连 接子为天然氨基酸，具有良好的生物兼容性；抗病毒药物以核苷单磷酸的形 式通过氨基酸与胆酸或熊去氧胆酸偶联，进入靶细胞后，释放出核香单磷酸 形式的抗病毒药物，由于核苦酸极性较大，不易扩散到靶细胞外，产生非特 异性地再分布，因此能够在细胞内维持较高浓度和较长时间，更好地发挥抗 病毒作用；熊去氧胆酸本身还具有保肝利胆的药理活性，可以与药物产生协 同作用。6在目标化合物的结构中，磷酰胺键为控制释放的化学键，磷酰胺键在碱性及中性条件下比较稳定，对酸敏感，因而在血浆近中性(pH7左右)的环境下，磷酰胺键应该比较稳定，进入肝细胞后，由于肝细胞的溶酶体内存在大量的水解酶、脂酶及溶酶体内的低pH (溶酶体内pH 4~5),这些因素有利于 磷酰胺键发生断裂，释放出活性药物，发挥药理作用。目标化合物的合成路线为载体先与连接子连接，再与药物偶联。即胆酸 的羧基先与赖氨酸a氨基形成酰胺键，然后脱去末端氨基的保护基，直接或 通过丙氨酸或甘氨酸与模型药物的磷酸基形成磷酰胺键，得到目标化合物。以胆酸-单磷酸阿糖腺苷偶合物为例，式IV所代表的胆酸-抗病毒药物偶 合物可按照如下合成路线制备NaOHO COOCH3 -CH-(CH2)4-NH2 17先将赖氨酸的羧基用乙酯保护，然后将胆酸的羧基与赖氨酸CC氨基用DCC和H0Bt复合缩合剂进行缩合反应，形成酰胺键，再用10%的钯碳催化氢化脱 去赖氨酸s位氨基的保护基，得到胆酸-赖氨酸中间体，同时将单磷酸阿糖 腺苷与咪唑反应制备成活泼中间体单磷酸阿糖腺苦磷酰咪唑(ara-AMPIm ), 活化后的单磷酸阿糖腺苷再与胆酸-赖氨酸反应形成磷酰胺^:,最后皂化水 解脱去赖氨酸羧基保护基，得到目标化合物。以胆酸-单磷酸阿糖腺香偶合物为例，式vin所代表的胆酸-抗病毒药物偶合物可按照如下合成路线制备<formula>formula see original document page 8</formula>胆酸-赖氨酸分子中的氨基与Boc保护的丙氨酸或甘氨酸的羧基通过混合酸酐法缩合形成酰胺H在4N的HCl/二氧六环条件下脱去丙氨酸或甘氨酸 的Boc保护基，再与活泼中间体单磷酸阿糖腺苷磷酰咪唑反应形成磷酰胺键，最后皂化水解脱去赖氨酸羧基保护基，得到目标化合物。如下图 具体实施例方式通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本专利技术的范 围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本专利技术的精 神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各种变化和修饰。实施例1a-胆酰-节氧羰基-赖氨酸曱酯(I )的合成称取1. 08g ( 5. 25mM) DCC溶于5ml四氢^^喃中，放于冰箱中冷却。称取 2. 04g (5mM)胆酸溶于10ml四氢呋喃中，搅拌使之溶解，冰盐浴冷却，0°C 以下加入0, 766g ( 5mM) HOBt， 2. 4g s -千氧羰基-赖氨酸曱酯(5mM), 0. 本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下列结构式所示的胆汁酸－抗肝炎病毒药物偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组成，以及通过给于有效治疗量的胆汁酸的核苷类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐治疗肝脏疾病的方法。　＊＊＊　 结构式中，Ｒ代表ＯＨ（胆酸）或Ｈ（熊去氧胆酸），Ａ代表氨基酸，ｎ为１－３的整数，氨基酸的构型为Ｄ型或Ｌ型。　Ｄ代表如下结构：　＊＊＊　利巴韦林单磷酸酯　＊＊＊　阿德福韦　＊＊＊　阿糖腺苷单磷酸酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，王文，靳雪源，陈兰福，刘河，牛俊奇，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]