用于治疗丙型肝炎病毒的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了一种治疗感染丙型肝炎宿主用的方法和组合物，包括给药丙型肝炎治疗有效量的所述１′，２′或３′－修饰核苷或其可药用盐或前药。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体讲涉及用于治疗丙型肝炎病毒的化合物、方法和组合物。本申请要求2000年5月23日递交的美国临时申请60/206,585为优先权。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是全球性慢性肝病的主要病原物(Boyer，N.等，J.Hepatol.3298-112，2000)。HCV会引起慢性发展性病毒感染，而且是肝硬化和肝细胞癌的主要致病因子(Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，Oct.80-85，(1999)；Boyer，N.等，J.Hepatol，3298-112，2000)。据估计全世界有170百万人被HCV感染。(Boyer，N等，J.Hepatol.3298-112，2000)。在美国，每年有8,000-12,000人死于慢性丙型肝炎病毒引起的肝硬化，而且HCV感染是肝脏移植的主要指征。已知至少80％的输血后肝炎是由HCV引起的，急性散发性感染中的比例也大致如此。初步证据还表明HCV在与其它病毒如乙型感染病毒(HBV)无关的“偶发性”慢性感染、“隐原性”肝硬变和可能的肝细胞癌等多种病变中起作用。健康人群中的一小部分可能是慢性HCV携带者，该比例随地理位置和流行病学因素而变。尽管这还只是初步资料，但其数量可能显著高于HBV携带者；而且这些人中有多少人患有无症状的慢性肝病也是不清楚的。(The Merck Manual，ch.69，p.901，第16版，(1992))。HCV分类属于黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族一员，此科包括黄病毒属、瘟疫病毒属，以及包括丙型肝炎病毒在内的亲肝病毒属(hapaceiviruse)(Rice，C.M.，黄病毒科病毒及其复制。属于病毒学领域，编者Fields，B.N.，Knipe，D.M.，和Howley，P.M.，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA，Chapter30，931-959，1996)。HCV是含有大约9.4kb单股正链RNA基因组的包膜病毒。病毒基因组由5’-非翻译区(UTR)、编码约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放阅读框架，和短3’UTR组成。5’UTR是HCV基因组中最高度保守的部分，而且对于多蛋白翻译的起始和控制是重要的。HCV基因组的翻译通过称作内部核糖体进入的非帽依赖性的机制启动。这种机制涉及核糖体与称作内部核糖体进入位点(IRES)的RNA序列的结合。近年来已经证实RNA假结结构是HCV IRES的基本结构元件。病毒结构蛋白包括核壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白E1和E2。HCV还编码两种蛋白酶，即NS2-NS2区编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3区中编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是多蛋白前体的特定区裂解为成熟肽所必需的。非结构蛋白5的羧基部分(NS5B)包含RNA依赖性RNA聚合酶。剩余非结构蛋白NS4A和NS4B以及NS5A(非结构蛋白5的氨基端部分)的功能尚不清楚。当前抗病毒研究的热点集中在研发治疗人慢性HCV感染的改进方法(Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，Oct.80-85，(1999))。目前主要使用两种抗病毒化合物即利巴韦林(Ribavirin)和α-干扰素来治疗人类慢性HCV感染。利巴韦林治疗HCV感染利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三做-3-羧酰胺)是一种人工合成的非干扰素诱导性广谱抗病毒核苷类似物，商品名Virazole(The Merck Index，第11版，编者Budavari，S.，Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ，p1304，1989)。美国专利3798209和RE29,835公开并要求保护利巴韦林。利巴韦林的结构类似于鸟苷，对包括黄病毒科在内的多种DNA和RNA病毒都具体外活性(Gary L.Davis.Gastroenterology 118S104-S114，2000)。利巴韦林能够降低40％患者的血清氨基转移酶水平到正常水平，但它不会降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis.Gastroenterology118S104-S114，2000)。因此，单独使用利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平。另外，利巴韦林有较强毒性，并且可致贫血。干扰素治疗HCV感染干扰素(TFNs)是近十年来用于治疗慢性感染的一类市售化合物。IFNs是免疫细胞应答病毒感染产生的一类糖蛋白。IFNs抑制包括HCV在内多种病毒的病毒复制，当作为丙型肝炎感染治疗物单用时，IFN抑制血清HCV-RNA到不可检测水平。另外，IFN能够正常化氨基转移酶水平。遗憾的是，IFN的效力是短暂的，在HCV慢性感染的人群中仅有8％-9％会产生持续反应(Gray L.Davis.Gastroenterology 118S104-S114，2000)。多篇专利公开了使用干扰素基治疗物的HCV疗法。例如，美国专利5,980,884(Blatt等)公开了使用适当干扰素再治疗HCV患者的方法。美国专利5,942,223(Bazer等)公开了使用羊或牛干扰素-τ的抗HCV疗法。美国专利5,928,636(Alber等)公开了使用白细胞介素-12和干扰素-α联合治疗包括HCV在内的传染病方法。美国专利5,908,621(Glue等)公开了聚乙二醇改性干扰素治疗HCV的用途。美国专利5,849,696(Chretien等)公开了单用胸腺素或与干扰素联用治疗HCV的用途。美国专利5,830,455(Valtuena等)描述了使用干扰素和自由基清除剂的联合HCV疗法。美国专利5,738,845(Imakawa)公开了人干扰素-τ蛋白在治疗HCV方面的应用。下列文献中公开了其它基于干扰素的HCV治疗物美国专利5,676,942(Testa等)，美国专利5,372,808(Blatt等)和美国专利5,849,696。干扰素和利巴韦林的联用情况已有报道联用IFN和利巴韦林治疗HCV感染能够有效地治疗IFN缺乏(navie)患者(Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.34487-494，2000)。这种联合治疗对于肝炎形成之前或存在组织学疾病时是有可能的(Berenguer，M.等，Antivir.Ther.3(Suppl.3)125-136，1998)。联合治疗的副作用包括溶血、流感状症状、贫血和疲劳(Gary L.Davis.Gastroenterology 118S104-S114，2000)。其它公开治疗HCV感染方法的文献Bymock等在Antiviral Chemistry & Chemotherapy，112；79-95(2000)中评述了多种HCV治疗物。文献中已经给出一些基于底物的NS3蛋白酶抑制剂，其中裂解底物中易切断的酰胺键被亲电体置换，后者与催化丝氨酸相互作用。Attwood等(1998)Antiviral peptide derivative，98/22496；Attwood等，(1999)，Antiviral Che本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地为Ｈ，磷酸酯（包括一－、二－或三磷酸酯和稳定的磷酸酯前药）；酰基（包括低级酰基）；烷基（包括低级烷基）；磺酸酯包括烷基或芳烷基磺酰基、包括甲磺酰基，和苄基，其中的苯基任选被一个或多个芳基定义中所述的取代基取代；脂质，包括磷脂；氨基酸；糖；肽；胆固醇；或其它可药用的离去基团，当体内施用时这种基团能提供其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］独立地为Ｈ或磷酸酯的化合物； Ｙ为氢，溴，氯，氟，碘，ＯＲ↑［４］，ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或ＳＲ↑［４］； Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］独立地选自Ｈ，直链、支链或环状的烷基，ＣＯ－烷基，ＣＯ－芳基，ＣＯ－烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，ＯＲ↑［４］，ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或ＳＲ↑［５］；和 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为氢，酰基（包括低级酰基），或烷基（包括但不限于甲基、乙基、丙基和环丙基）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JP索马多斯，P拉科拉，
申请(专利权)人：艾登尼科斯开曼有限公司，卡利亚里大学研究院，
类型：发明
国别省市：VG[英属维尔京群岛]