SENP1小分子抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了SENP1小分子抑制剂及其应用，提供一种含有式（1）所示的2-（4-苯基）-2-氧乙基-4-苯甲酸氨基苯甲酸酯衍生物为有效成分的SENP1小分子抑制剂及其在制备治疗前列腺癌药物中的应用。本发明专利技术利用药物化学和化学生物学，发现了一系列小分子化合物在体外实验和一些细胞系中能够明显抑制SENP1活性，进一步设计并优化SENP1小分子抑制剂，阐明其原子水平/分子水平上调节SENP1的作用模式及机制，并系统评价其在前列腺癌中的作用，为SENP1作为抗前列腺癌靶标阐明药理学基础。该系列小分子化合物有望开发成为新的抗前列腺癌肿瘤的药物，对抗肿瘤药物的开发具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了SENP1小分子抑制剂及其应用，提供一种含有式（1）所示的2-（4-苯基）-2-氧乙基-4-苯甲酸氨基苯甲酸酯衍生物为有效成分的SENP1小分子抑制剂及其在制备治疗前列腺癌药物中的应用。本专利技术利用药物化学和化学生物学，发现了一系列小分子化合物在体外实验和一些细胞系中能够明显抑制SENP1活性，进一步设计并优化SENP1小分子抑制剂，阐明其原子水平/分子水平上调节SENP1的作用模式及机制，并系统评价其在前列腺癌中的作用，为SENP1作为抗前列腺癌靶标阐明药理学基础。该系列小分子化合物有望开发成为新的抗前列腺癌肿瘤的药物，对抗肿瘤药物的开发具有重要的意义。【专利说明】SENP1小分子抑制剂及其应用
本专利技术涉及药物化学治疗学领域，具体来说，涉及一种SENPl小分子抑制剂及其在制备治疗前列腺癌药物中的应用。
技术介绍
前列腺癌是危害男性健康的首要恶性肿瘤之一，居男性癌症死亡率第二位。前列腺癌发病率及死亡率在不同地区、不同经济状况的国家有一定差异。美国癌症研究所发表的一项研究报告表明，美国前列腺癌发病比例从1980年初的1%。增加到近年来的2.5%。，且发病出现年轻化趋势。随着人口老龄化、工业化发展和环境的污染，我国在前列腺癌的发生率和死亡率已呈明显上升趋势，严重威胁着社会的发展和人民的健康。发现针对前列腺癌的治疗靶点以及研发作用于这些靶点的抗癌药物对降低前列腺癌发病率、提高病人生存质量、降低死亡率都具有十分重要的意义。蛋白质是生命活动的物质基础，是生物体结构和功能的基本单位。生物体内蛋白质的正确折叠和空间构象的正确形成决定了蛋白质的正常生物学功能，而蛋白质翻译后修饰对这个过程中发挥着 重要的调节作用。因为翻译后修饰使蛋白质的结构更为复杂，功能更为完善，调节更为精细，作用更为专一，并且细胞内的许多蛋白质的功能也是通过动态的蛋白质翻译后修饰来调控的。蛋白质翻译后修饰是一个复杂的过程，目前在真核生物中有20种以上的修饰类型，常见的包括磷酸化、乙酰化、泛素化、脂基化、甲基化、糖基化以及近年来发现的SUMO化。2004年，以色列科学家A.Ciechanover, A.Hershko和美国科学家0.Rose因为揭不了泛素调节的蛋白质降解机理，获得了诺贝尔化学奖。泛素(ubiquitin)是一种在真核生物中普遍存在的由76个氨基酸组成的小蛋白，在一系列特定酶(激活酶E1、结合酶E2以及连接酶E3)的催化作用下，一个或多个泛素分子通过共价结合的方式结合到底物蛋白的赖氨酸残基上，形成多聚泛素链，从而被26S蛋白酶体识别，介导蛋白质降解。近年来,几种小的类泛素蛋白(ubiquitin-like proteins)陆续被发现,它们在生物进化过程中高度保守，其三维结构及生化修饰过程与泛素类似，但并不介导蛋白酶体依赖的蛋白质降解过程，其中SUM0(small ubiquitin-related modifier)是最受瞩目的一类。到目前为止，已经证实可以被SUMO修饰的底物蛋白有1000多种，如雄激素受体(androgen receptor, AR)、转录因子 c-Jun、拓扑异构酶 II (Topoisomerase II)、组蛋白去乙酸化酶(histone deacetylases, HDACs)、RanGAPK STAT5 及 p53 等。SUMO 化(SUMOy I at i on)修饰作为一种重要的蛋白质翻译后修饰，由于其修饰的底物蛋白的多样性，因此在细胞内具有多种生物学功能，广泛参与转录因子活性调节、发育、细胞生长分化、DNA损伤修复、核质转运、信号转导和细胞周期调控等过程，与许多人类重大疾病密切相关。与泛素化途径类似，SUMO化也是一个多步骤的过程，包括成熟、激活、结合和连接。SUMO的前体是没有活性的，其必须经酶解切除C末端几个氨基酸暴露出双甘氨酸残基才能成为成熟的SUM0。成熟的SUMO通过特定的SUMO化酶的催化(活化酶E1、结合酶E2-UBC9以及连接酶E3)，SUMO的C端甘氨酸残基可以和被修饰底物蛋白特定位置上的赖氨酸残基的ξ -氨基连接形成异肽键，最终完成底物蛋白的SUMO化。SUMO化是一个高度动态和可逆的蛋白修饰过程，去SUMO化(de-SUMOylation)过程是由一组SUMO特异性蛋白酶(SUMO-specific protease, SENPs)来完成的。SENPs是一种半胱氨酸特异的蛋白酶，既可以切除新合成SUMO前体蛋白C端的短肽，以利于SUMO的成熟；又能通过其异肽酶活性将SUMO从靶蛋白上移除。蛋白的去SUMO化修饰由一组SENPs来完成。近年来研究发现，SENPl主要介导细胞生长、发育和凋亡等生理功能，其异常表达与细胞恶性转化、肿瘤增殖、分化和凋亡障碍密切相关。因此，SENPl介导的信号通路研究越来越受到人们的广泛重视。在SENPs以上两种功能的调控下，生理状态下细胞内SUMO化结合维持在正常水平。哺乳动物细胞内的SENP家族有六个成员，它们定位不同，功能不同，具有不同的底物特异性。SENPl位于细胞核内，酶活性较强，具有广泛的可修饰底物，通过调控转录因子或共调节因子(coregulator)影响基因转录。程金科等的前期研究证实SENPl通过对SUMO化的HIFl α去SUMO化实现调节促红细胞生成素(Epo)作用，当SENPl的表达异常时，HIFl α的稳定性下降。由于HIFl α在肿瘤的新生血管形成过程中的关键作用，SENPl通过调节HIFl α而在肿瘤血管生成中起重要作用，进而辅助多种肿瘤的发生发展。最近，程金科等发现SENPl在前列腺癌的发生发展过程中的重要机制:SENP1能通过对HDAC的去SUMO化，解除HDAC对雄激素受体活性的抑制，从而增强雄激素介导的雄激素受体转录活性，而雄激素-雄激素受体信号又可诱导SENPl的表达，通过这种正反馈性质的相互关联而促进前列腺癌的发生发展。在此基础上，利用小鼠前列腺癌骨转移模型发现SENPl高表达能够通过HIFl α作为转录因子诱导下游靶基因ΜΜΡ2和ΜΜΡ9的高表达，从而促进前列腺癌的转移，并在超过150例前列腺癌病人标本中获得证实。同时，Kaikkonen等的研究也证实，抑制SENPl而非其它SENP家族成员可显著抑制雄激素受体的转录活性，下调其下游靶基因，抑制雄激素刺激的前列腺癌细胞生长。这些研究结果提示，SENPl在前列腺癌的发生发展中发挥重要作用，抑制SENPl活性可能在肿瘤，特别是前列腺癌治疗中提供有效的解决方案。综上所述，设计并合成高效低毒的SENPl小分子抑制剂，将其用于治疗前列腺癌的药物，这对抗肿瘤药物的开发具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，提供一种高效低毒的SENPl小分子抑制剂。本专利技术所要解决的第二个技术问题是，提供SENPl小分子抑制剂在制备治疗前列腺癌药物中的应用。为了解决上述第一个技术问题，本专利技术公开了一种SENPl小分子抑制剂，所述抑制剂含有式(I)所示的以2- (4-苯基)-2-氧乙基-4-苯甲酸氨基苯甲酸酯衍生物或其药理学上可接受的盐； 【权利要求】1.一种SENPl小分子抑制剂，其特征在于，所述抑制剂含有式(1)所示的2- (4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种SENP1小分子抑制剂，其特征在于，所述抑制剂含有式（1）所示的2‑（4‑苯基）‑2‑氧乙基‑4‑苯甲酸氨基苯甲酸酯衍生物或其药理学上可接受的盐；式（1）中，A环上R0、R1和R2为取代的氢、甲基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基；B环为苯环；C环上R4和R6相同或不同，为氯或者碘，或者单取代或非取代烷基、单取代或非取代环烷基、单取代或非取代烯基、单取代或非取代炔基、单取代或非取代酯环式杂环基、单取代或非取代芳烷基、单取代或非取代芳香族杂环基、单取代或者非取代芳香族杂环烷基或者磺酰胺、巯基、乙氧基、甲基、氰基；C环上R3、R5和R7相同或不同，为单取代或者非取代卤素，所述卤素指氟、氯、溴和碘，单取代或非取代烷基、单取代或非取代环烷基、单取代或非取代烯基、单取代或非取代炔基、单取代或非取代酯环式杂环基、单取代或非取代芳烷基、单取代或非取代芳香族杂环基、单取代或者非取代芳香族杂环烷基或者羟基、硝基、氨基、磺酰胺、巯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲基、氰基；或者，C环上R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，为多取代卤素，所述卤素指氟、氯、溴和碘，多取代烷基、多代环烷基、多取代烯基、多取代炔基、多取代酯环式杂环基、多取代芳烷基、多取代芳香族杂环基、多代芳香族杂环烷基或者羟基、硝基、氨基、磺酰胺、巯基、苄氧基、甲基、氰基；C环中，T、U、V、W、X是单取代或多取代的碳原子或者氮原子；C环本身为苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡唑环、咪唑、噁唑、异噁唑、吲哚、三氮唑、四氮唑、哌啶环、萘环、蒽环或者肉桂酸及其衍生物；A环和B环中间以2‑乙氧基苯甲酸酯健形成衍生物，B环和C环中间以酰胺形成取代或非取代的衍生物。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，程金科，陆绍永，陈颖毅，张景苗，黄敏，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：上海;31